基因總覽
ZAP70（zeta chain of T cell receptor associated protein kinase 70）是蛋白質編碼基因，產生屬於蛋白激酶超家族、酪胺酸蛋白激酶家族的蛋白質，並歸入 SYK/ZAP-70 亞家族。其蛋白質全長 619 個胺基酸，具有兩個 SH2 結構域及一個蛋白激酶結構域，區域之間由不同的連接區段相隔。這些結構特色與其作為免疫訊號傳遞激酶的角色相符；其主要生物學角色是參與適應性免疫反應調控，並與 T 細胞及胸腺細胞相關。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000264972 ★ | 97,713,576–97,739,860 | 14 |
| ENST00000885385 | 97,713,190–97,740,526 | 14 |
| ENST00000885386 | 97,713,190–97,740,526 | 14 |
| ENST00000885387 | 97,713,190–97,740,526 | 13 |
| ENST00001001950 | 97,713,190–97,740,526 | 14 |
| ENST00001145268 | 97,713,190–97,740,526 | 14 |
| ENST00000698508 | 97,713,796–97,740,526 | 13 |
| ENST00001001951 | 97,713,796–97,740,526 | 13 |
| ENST00000451498 | 97,734,406–97,739,498 | 6 |
顯示 9/9 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
ZAP70 是調節適應性免疫反應的重要酪胺酸激酶。在成熟 T 細胞中，它參與調控細胞移動、黏附及細胞激素表現，也參與胸腺細胞發育；此外，ZAP70 依賴的訊號途徑可能有助於初級 B 細胞的形成與活化。
抗原呈現細胞活化 T 細胞受體（TCR）後，受體相關成分 CD3E 與 CD247/CD3Z 經一連串磷酸化，ZAP70 透過 ITAM 基序被募集至質膜上的受刺激 TCR。這項募集使 ZAP70 定位到活化中的受體，並解除其自我抑制構形；LCK 介導的磷酸化則進一步穩定 ZAP70 的活化構形。
活化後的 ZAP70 會磷酸化至少兩種重要接合蛋白 LAT 與 LCP2，進而募集多種訊號分子，最終促成淋巴激素產生、T 細胞增殖與分化。ZAP70 也調控 T 淋巴球的細胞骨架變化、黏附及移動，協助效應細胞正確抵達抗原呈現細胞。
ZAP70 不只參與 TCR 訊號啟動，也參與訊號關閉。它透過與 E3 泛素蛋白連接酶 CBL 及接合蛋白 SLA、SLA2 的交互作用，促進 TCR-CD247/CD3Z 內化與降解，因而調節 T 細胞表面 TCR 的表現。
在胸腺發育中，ZAP70 促進陽性選擇前的發育中胸腺細胞存活與細胞週期進展；此時細胞仍為 CD4/CD8 雙陰性。來源亦指出，ZAP70 依賴的訊號途徑可能透過 B 細胞受體（BCR）參與初級 B 細胞的形成及活化。
Promoter 與基因調控
>ZAP70 ENST00000264972 GRCh38 chr2:97712576-97713676 strand=1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter CAGGTCTCTGAGGCCCCACAGACAGGAGAGCTGTGACGACTCCCTTAGTGCCCAAGAAAGCAAGGAGGTG GTGGGCAAGGGGCTCCCAGAGGCCTTGGGGCACTAGAGGGGAGATGGAGCCGAGGGAGTGGCTCTGCAGG CCCCTCTCTGAGAGAGTGCATGAGGTGTGGCCCCAGGCCCAAGGGTAGGGGGTGCACAGGGTGAGGGAAG GGAGGAGAGGAAGAGGAGGAGGAGGTGGTGGCCACAGCGGGATGGCACTCAGCCAGGTTCAGCTTCGTGG GAAAGGTCCCAGGTGGGCCGGGCTAGCACTGGGGATGCCCTGGCTCTGTGTCTCGGTTGGGTGGCTGACT CCTCCTGGAACGCATCCCTGACATCCTCCAGGCTGGCTTGGGGATACTCTGGGGACACACAGTGCCCAGG CTTCCGGCCTCCCAGCCCTGGCTCCCTGTGGACTCAGCTGCCCCCAACAAGCCTGCGAGCCACTGGAGAG CAAGGGCAGGCTGTCCTTGCCATCCAGATGCCTGGCACAGAAGGGGTTCTCACCTTCGGGGTATGGGCTG ACTCAGTGGGTTTCTCCTCCCTCCAGCTCTAACCTGCCTGTGGAATAAACAAATCACTCCTCTGGGTTGT CTAGCTGGTGCAGGCCCCAGGGCGACGCCCCTTTGAGGGGAAAATGGGGGCATTCCAGTTTCCATGAGCC CTGGGACTCCCCTCCTTCCCACCACTGCTGCCTACCCTCCGGTTCCAGGTATGCAGGCTTCCTCCCTTCT GACGGTTCCTGCTGCTGGAGTCGTCCTTCCTGAAACCCTGCCTTTGCTTAGCCTCATTCCCATCTCTCAG TCCCATCCTGCAGCTGGGCAGGCAGTGCTGGGCCCCGGAAATGCCCTCTGCCTCCCTGGAGCACGTGGCC TGTGATTTTCCTTGAGCACAGCACTTTGTGACTTTGATGTAAACATCAAACACAGCCCCCTTTCCTGTCT TCGCATCCAGGAAATAGGTTAGTTTCAGACAAGCCTGCTTGCCGGAGCTCAGCAGACACCAGGCCTTCCG GGCAGGCCTGGCCCACCGTGGGCCTCAGAGCTGCTGCTGGGGCATTCAGGT
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 1 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| ZAP70_1 ↗ | 2:97,713,576 | 正股 | 97,713,527–97,713,586 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR2_BPDK9 · enhancer · 97709786–97710337 · regulatory
ENSR2_BPDKF · enhancer · 97710673–97711458 · regulatory
ENSR2_BPDKR · promoter · 97713086–97713826 · regulatory
ENSR2_84TKCF · enhancer · 97713827–97714019 · regulatory
ENSR2_84TKCT · enhancer · 97714613–97714819 · regulatory
ENSR2_BPDLK · enhancer · 97718478–97719338 · regulatory
· motif · 97713447–97713458 · motif
· motif · 97713449–97713458 · motif
· motif · 97713560–97713571 · motif
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：619 aa
ZAP70 蛋白長 619 個胺基酸，含有兩個 SH2 結構域（第 10–102 與 163–254 位）及一個蛋白激酶結構域（第 338–600 位）。兩者間有 Interdomain A 與 Interdomain B；後者第 260–309 位另註記為無序區。此蛋白屬於蛋白激酶超家族中的酪胺酸蛋白激酶家族，並歸入 SYK/ZAP-70 亞家族。
蛋白質三維結構
細胞內定位
靜止狀態的 T 淋巴球中，ZAP70 位於細胞質；TCR 活化後，它藉由與 CD247/CD3Z 交互作用而被募集至質膜。 在免疫突觸中，ZAP70 與 RHOH 共定位；RHOH 對胸腺細胞中 ZAP70 正確分布至細胞膜及細胞骨架分餾是必要的，此定位關係為相似性推定。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 10 個夥伴
- CBLP22681 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- CD247P20963 · UniProt INTERACTION · 23 experiments
- CD3EP07766 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- EGFRP00533 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- KITP10721 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- LCKP06239 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- METP08581 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- PTPN22Q9Y2R2 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- THEMISQ8N1K5-1 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- Ubash3bQ8BGG7 · UniProt INTERACTION · 10 experiments
ZAP70 與 CD247/CD3Z 交互作用，使其停靠於受刺激的 TCR；它也與 NFAM1、FCRL3、VAV1、SHB、CBLB 及其他蛋白質交互作用。ZAP70 與 CBL 的交互作用促進 CD247/CD3Z 泛素化、內化及後續降解，並曾與 CBL、UBE2L3 一同在複合體中被鑑定。SLA 與 SLA2 和 ZAP70 的交互作用會負向調節 TCR 訊號；RHOH 則透過與 ZAP70 的 SH2 結構域交互作用調節其亞細胞定位。泛素化形式的 ZAP70 亦與 OTUD7B、UBASH3B 交互作用；與 DEF6 的交互作用為相似性推定。
疾病與遺傳關聯
ZAP70 基因變異與免疫缺陷症 48（IMD48）及嬰兒發病型多系統自體免疫疾病 2（ADMIO2）相關，來源將兩者描述為由影響該基因的變異所致。IMD48 是嚴重免疫缺陷的一種形式，特徵為選擇性缺乏 CD8+ T 細胞。ADMIO2 為常染色體隱性自體免疫疾病，可有全身性表現，包括水疱性皮膚病、難以控制的大疱性類天疱瘡、發炎性結腸炎、自體免疫甲狀腺功能低下、蛋白尿及腎病症候群。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 6 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | ZAP70 是調節適應性免疫反應的重要酪胺酸激酶，參與成熟 T 細胞的移動、黏附與細胞激素表現，以及胸腺細胞發育。TCR 活化後，ZAP70 經 ITAM 基序募集至受體，並由 LCK 磷酸化穩定活化構形；接著磷酸化 LAT、LCP2，促進訊號分子募集及 T 細胞反應。它亦調控 T 細胞骨架、黏附、移動與 TCR 內化降解，並促進陽性選擇前胸腺細胞存活及細胞週期進展。ZAP70 依賴途徑可能參與初級 B 細胞形成與活化。 | 含實驗來源 | 證據與來源Tyrosine kinase that plays an essential role in regulation of the adaptive immune response. Regulates motility, adhesion and cytokine expression of mature T-cells, as well as thymocyte development. Also contributes to the development and activation of primary B-lymphocytes. When antigen presenting cells (APC) activate T-cell receptor (TCR), a serie of phosphorylations lead to the recruitment of ZAP70 to the phosphorylated TCR components CD3E and CD247/CD3Z through ITAM motif at the plasma membrane. This recruitment serves to localization to the stimulated TCR and to relieve its autoinhibited conformation. Release of ZAP70 active conformation is further stabilized by phosphorylation mediated by LCK. Subsequently, ZAP70 phosphorylates at least 2 essential adapter proteins: LAT and LCP2. In turn, a large number of signaling molecules are recruited and ultimately lead to lymphokine production, T-cell proliferation and differentiation. Furthermore, ZAP70 controls cytoskeleton modifications, adhesion and mobility of T-lymphocytes, thus ensuring correct delivery of effectors to the APC. ZAP70 is also required for TCR-CD247/CD3Z internalization and degradation through interaction with the E3 ubiquitin-protein ligase CBL and adapter proteins SLA and SLA2. Thus, ZAP70 regulates both T-cell activation switch on and switch off by modulating TCR expression at the T-cell surface. During thymocyte development, ZAP70 promotes survival and cell-cycle progression of developing thymocytes before positive selection (when cells are still CD4/CD8 double negative). Additionally, ZAP70-dependent signaling pathway may also contribute to primary B-cells formation and activation through B-cell receptor (BCR) PMID 11353765 ↗ · PMID 12051764 ↗ · PMID 1423621 ↗ · PMID 20135127 ↗ · PMID 26903241 ↗ · PMID 38614099 ↗ · PMID 7509083 ↗ · PMID 8124727 ↗ · PMID 8702662 ↗ · PMID 9489702 ↗ |
| 分子活性 | L-tyrosyl-[protein] + ATP = O-phospho-L-tyrosyl-[protein] + ADP + H(+) | 含實驗來源 | |
| 交互作用 | ZAP70 與 CD247/CD3Z 交互作用以停靠於受刺激的 TCR，也與 NFAM1、FCRL3、VAV1、SHB、CBLB 等蛋白質交互作用。它與 CBL 結合可促進 CD247/CD3Z 泛素化、內化及後續降解，並曾與 CBL、UBE2L3 在同一複合體中被鑑定。SLA 與 SLA2 的交互作用負向調節 TCR 訊號；RHOH 透過 ZAP70 的 SH2 結構域交互作用調節其亞細胞定位。泛素化的 ZAP70 與 OTUD7B、UBASH3B 交互作用；與 DEF6 的互作為相似性推定。 | 含實驗來源 | 證據與來源Interacts with CD247/CD3Z; this interaction docks ZAP70 at the stimulated TCR. Interacts with NFAM1. Interacts with adapter protein SLA; this interaction negatively regulates T-cell receptor signaling. Interacts with FCRL3. Interacts with VAV1. Interacts with CBL; this interaction promotes ubiquitination, internalization and subsequent degradation of CD247/CD3Z. Identified in a complex with CBL and UBE2L3. Interacts with SHB. Interacts with adapter protein SLA2; this interaction negatively regulates T-cell receptor signaling. Interacts with CBLB. Interacts (via SH2 domains) with RHOH; this interaction regulates ZAP70 subcellular localization. Interacts with DEF6 (By similarity). Interacts (ubiquitinated form) with OTUD7B and UBASH3B PMID 10078535 ↗ · PMID 10449770 ↗ · PMID 10966114 ↗ · PMID 12051764 ↗ · PMID 12084069 ↗ · PMID 1423621 ↗ · PMID 15143214 ↗ · PMID 19843936 ↗ · PMID 26783323 ↗ · PMID 26903241 ↗ · PMID 7659156 ↗ · PMID 9151714 ↗ |
| 細胞定位 | 靜止的 T 淋巴球中，ZAP70 位於細胞質；TCR 活化後，它透過與 CD247/CD3Z 交互作用被募集至質膜。ZAP70 與 RHOH 在免疫突觸共定位。相似性推定資料指出，RHOH 是胸腺細胞中 ZAP70 正確定位至細胞膜及細胞骨架分餾所需的因子。 | 含實驗來源 | 證據與來源Cytoplasm; Cell membrane / Peripheral membrane protein; In quiescent T-lymphocytes, it is cytoplasmic. Upon TCR activation, it is recruited at the plasma membrane by interacting with CD247/CD3Z. Colocalizes together with RHOH in the immunological synapse. RHOH is required for its proper localization to the cell membrane and cytoskeleton fractions in the thymocytes (By similarity) PMID 9813084 ↗ |
| 疾病關聯 | 免疫缺陷症 48（IMD48）是一種嚴重免疫缺陷，特徵為選擇性缺乏 CD8+ T 細胞。來源指出，此疾病由影響該基因的變異所致。 | 含實驗來源 | 證據與來源Immunodeficiency 48 IMD48 A form of severe immunodeficiency characterized by a selective absence of CD8+ T-cells. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 269840 PMID 11123350 ↗ · PMID 11412303 ↗ · PMID 18509675 ↗ · PMID 8124727 ↗ · PMID 8202713 ↗ |
| 疾病關聯 | 嬰兒發病型多系統自體免疫疾病 2（ADMIO2）是常染色體隱性自體免疫疾病，可有水疱性皮膚病、難以控制的大疱性類天疱瘡、發炎性結腸炎、自體免疫甲狀腺功能低下、蛋白尿及腎病症候群等全身性表現。來源指出，此疾病由影響該基因的變異所致。 | 含實驗來源 | 證據與來源Autoimmune disease, multisystem, infantile-onset, 2 ADMIO2 An autosomal recessive, autoimmune disorder characterized by systemic manifestations including blistering skin disease, uncontrollable bullous pemphigoid, inflammatory colitis, autoimmune hypothyroidism, proteinuria and nephrotic syndrome. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 617006 PMID 26783323 ↗ |
核酸與蛋白質序列
AGTTTCAGACAAGCCTGCTTGCCGGAGCTCAGCAGACACC40AGGCCTTCCGGGCAGGCCTGGCCCACCGTGGGCCTCAGAG80CTGCTGCTGGGGCATTCAGAACCGGCTCTCCATTGGCATT120GGGACCAGAGACCCCGCAAGTGGCCTGTTTGCCTGGACAT160CCACCTGTACGTCCCCAGGTTTCGGGAGGCCCAGGGGCGA200TGCCAGACCCCGCGGCGCACCTGCCCTTCTTCTACGGCAG240CATCTCGCGTGCCGAGGCCGAGGAGCACCTGAAGCTGGCG280GGCATGGCGGACGGGCTCTTCCTGCTGCGCCAGTGCCTGC320GCTCGCTGGGCGGCTATGTGCTGTCGCTCGTGCACGATGT360GCGCTTCCACCACTTTCCCATCGAGCGCCAGCTCAACGGC400ACCTACGCCATTGCCGGCGGCAAAGCGCACTGTGGACCGG440CAGAGCTCTGCGAGTTCTACTCGCGCGACCCCGACGGGCT480GCCCTGCAACCTGCGCAAGCCGTGCAACCGGCCGTCGGGC520CTCGAGCCGCAGCCGGGGGTCTTCGACTGCCTGCGAGACG560CCATGGTGCGTGACTACGTGCGCCAGACGTGGAAGCTGGA600GGGCGAGGCCCTGGAGCAGGCCATCATCAGCCAGGCCCCG640CAGGTGGAGAAGCTCATTGCTACGACGGCCCACGAGCGGA680TGCCCTGGTACCACAGCAGCCTGACGCGTGAGGAGGCCGA720GCGCAAACTTTACTCTGGGGCGCAGACCGACGGCAAGTTC760CTGCTGAGGCCGCGGAAGGAGCAGGGCACATACGCCCTGT800CCCTCATCTATGGGAAGACGGTGTACCACTACCTCATCAG840CCAAGACAAGGCGGGCAAGTACTGCATTCCCGAGGGCACC880AAGTTTGACACGCTCTGGCAGCTGGTGGAGTATCTGAAGC920TGAAGGCGGACGGGCTCATCTACTGCCTGAAGGAGGCCTG960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。