基因總覽
WNK4（WNK lysine deficient protein kinase 4）是蛋白質編碼基因，產物屬於蛋白激酶超家族中的絲胺酸／蘇胺酸蛋白激酶 WNK 亞家族。蛋白質全長 1,243 個胺基酸，包含位於第 174 至 432 位胺基酸的蛋白激酶結構域；多處區域被註解為無序區，另有 RFXV motif。這些結構特色與其作為激酶及支架蛋白的不同作用相呼應。WNK4 的主要角色與腎臟離子運輸調節有關，尤其涉及遠端腎元的運輸蛋白與離子通道。其具體的磷酸化調控及運輸效應見功能說明。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000246914 ★ | 42,780,610–42,797,066 | 19 |
| ENST00000871309 | 42,780,593–42,797,066 | 19 |
| ENST00000871310 | 42,780,593–42,797,066 | 18 |
| ENST00000871311 | 42,780,593–42,797,066 | 19 |
| ENST00000871312 | 42,780,593–42,797,066 | 18 |
| ENST00000871313 | 42,780,593–42,797,066 | 19 |
| ENST00001105954 | 42,780,593–42,789,684 | 11 |
| ENST00001138854 | 42,780,593–42,797,066 | 19 |
| ENST00000587745 | 42,793,715–42,795,742 | 3 |
顯示 9/9 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
WNK4 是 WNK4-SPAK/OSR1 kinase cascade 的組成部分，這條級聯反應是遠端腎元離子運輸與血壓調節的重要調控系統；其作為血壓調節者的角色有 By similarity 證據。WNK4 可磷酸化並活化下游激酶 OXSR1/OSR1 與 STK39/SPAK。這些激酶活化後，會進一步磷酸化多種離子共同運輸蛋白，包括 SLC12A1/NKCC2、SLC12A2/NKCC1、SLC12A3/NCC、SLC12A5/KCC2 及 SLC12A6/KCC3，藉此調節其活性。
在腎臟遠端曲細尿管細胞中，WNK4 經由依賴 OXSR1/OSR1 與 STK39/SPAK 的過程活化對噻嗪類利尿劑敏感的 Na-Cl 共同運輸蛋白 SLC12A3/NCC，促進 NaCl 再吸收。WNK4 也被描述為調節腎臟鹽分再吸收與 K(+) 分泌平衡的分子開關，涉及對 SLC12A3/NCC 及 K(+) 通道 KCNJ1/ROMK 活性的調節；這項分子開關功能屬 By similarity 註解。
除了激酶作用，WNK4 亦可作為支架蛋白，以不依賴蛋白激酶活性的方式，透過網格蛋白依賴性內吞，負向調節 CFTR、KCNJ1/ROMK、SLC4A4、SLC26A9 與 TRPV4 在細胞膜上的定位。另有 By similarity 註解指出，WNK4 可透過不依賴激酶活性的機制抑制上皮 Na(+) 通道 ENaC 的 SCNN1A、SCNN1B 與 SCNN1D 活性。來源亦指出 WNK4 可能磷酸化 NEDD4L；此項作用以「可能」描述。
Promoter 與基因調控
>WNK4 ENST00000246914 GRCh38 chr17:42779610-42780710 strand=1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter CTTAAATTACTACAGTACTGGAATGGGGATGGGGAGGGCTGTGAAGTGTTGCCACCTGAGTAAATCCCAG CCTGGGAGAGGGGAGAGAAAAGAAAGCTTATGGCTTTTGTAGAAGAAAAGGTCCTCCAGGGCCCTGTGGG CTCCAGTGAGCCTGTGGTTTTACATCTGCTGGGTGGGCTGTGTGGAGGAGTGCTGATGGAACACAGCTTG GGGACAGACTGCTTTCTCTCTGAATTGGAGTCACTTAAGGGCTCCCCCTTCCCTCACCATCTCCCTCATG GAAGTCCTGAACTACTCTGAAGCCCCTCCCTCCACCCATCTGGTCTGGGTGGGGTAACTGTGGCCAAGGG GAGCTGAGGGGGGTAAGCCGGATGTGGACTTTGGTTTATTGGAGACTGGCAAACAGAAGGGGAGGAAGGA GAGCCCATATAGCAAAAACAGCCACTCTGGCCAGGGTTAGGCTGCGGCCAAGGTGGCCTGGAGGGGATGG ATGACCGGGCTCTCGGTTTGGGGGAGGGACTTATCCTGGGGAGTACACACCCATTCCCTATGCAGACCAG AGGGACAACAACGTCAGACCTTTCCACTGACCTCTCCGTTCGGCCTGGGGCTACTCCGGACAGTTAGGAG GGGGTGGTGCTGCCTTATCTGGGGTGTGCAGGAGGGTGGTAGCCTCCCCCTAAGTAATCCCCCACTAGGG TCCGGGTGTCGTTCTCTCCTGCCCTCCTCCGCGCACAAACAGGTTTGCTCACTCTTAGTGCGGGAGGATG CTCCGCGGTCTCCCACTCAGTTCTGGCCTCAGAGTGAGACTGCGGCCGGGGGCTCGGGAAAGAAGGGGAC GCGGCTGGGCGGGGCGGTGACTAAGGTGAGGGGCTGCTCGCGGGATCCGCACCGCGGGAGCAGCTCGGAG GGGCGGCCCTGGGGGGCAAGGGCGGGCCGCGGGGCGGCGACGGGGGCGGGGCCAGGCCGAGCTGGGGGCT GGGGCCGCAGCCGCTCAGCCGGAGCGCAGCGCACCCAGCGAGTCCGTCTGTCAGGCCGCCTCCTCTCCGG CCGTCTGATTTTCTACCCTTCGGCGCCCTGCTCTTCCTCATGTTGGCATCC
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 2 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| WNK4_1 ↗ | 17:42,780,615 | 正股 | 42,780,566–42,780,625 |
| WNK4_2 ↗ | 17:42,780,755 | 正股 | 42,780,706–42,780,765 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR17_BBH7M · enhancer · 42775528–42776136 · regulatory
ENSR17_9LZGK · promoter · 42780120–42780620 · regulatory
ENSR17_5D3NRS · CTCF_binding_site · 42782425–42782446 · regulatory
ENSR17_9LZHH · enhancer · 42783396–42783811 · regulatory
· motif · 42775694–42775709 · motif
· motif · 42775694–42775709 · motif
· motif · 42775707–42775720 · motif
· motif · 42775948–42775959 · motif
· motif · 42776002–42776014 · motif
· motif · 42776004–42776011 · motif
· motif · 42776037–42776045 · motif
· motif · 42776072–42776083 · motif
· motif · 42778767–42778781 · motif
· motif · 42782427–42782443 · motif
· motif · 42784620–42784633 · motif
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：1243 aa
WNK4 蛋白全長 1,243 個胺基酸，屬於蛋白激酶超家族、絲胺酸／蘇胺酸蛋白激酶家族的 WNK 亞家族。其蛋白激酶結構域位於第 174 至 432 位胺基酸。多個區段被註解為無序區；另有與 KLHL3 互作的區域（第 557 至 567 位）及位於第 1,016 至 1,019 位的 RFXV motif。
蛋白質三維結構
細胞內定位
WNK4 是 tight junction complex 的一部分；相關定位資訊標示為 By similarity。 在遠端曲細尿管中，WNK4 僅見於細胞間連接處；在皮質集合管中，則同時位於細胞質與細胞間連接處。
未繪示構造：Cell junction, tight junction。這些構造未在通用細胞圖中標點，仍保留來源定位名稱。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 2 個夥伴
- OXSR1O95747 · UniProt INTERACTION · 12 experiments
- YWHAEP62258 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
WNK4 與 KCNJ1 的 C 端區域互作。來源未進一步說明此互作是否形成特定複合體，也未提供互作造成的功能效應。
疾病與遺傳關聯
WNK4 相關變異被列為可造成假性低醛固酮症 2B（Pseudohypoaldosteronism 2B，PHA2B）的原因。此病為常染色體顯性疾病，特徵包括高血壓、高血鉀、高血氯及輕度高血氯性代謝性酸中毒；使用噻嗪類利尿劑可矯正生理異常。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 6 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | WNK4 是 WNK4-SPAK/OSR1 kinase cascade 的絲胺酸／蘇胺酸蛋白激酶組成部分，相關調控作用涉及遠端腎元離子運輸與血壓，後者有 By similarity 證據。WNK4 活化 OXSR1/OSR1 和 STK39/SPAK，兩者再磷酸化多種離子共同運輸蛋白以調節其活性。WNK4 也調控腎臟鹽分再吸收與 K(+) 分泌，並可作為支架蛋白促進多種運輸蛋白及通道的網格蛋白依賴性內吞；它亦以不依賴激酶活性的方式抑制 ENaC，並可能磷酸化 NEDD4L。 | 含實驗來源 | 證據與來源Serine/threonine-protein kinase component of the WNK4-SPAK/OSR1 kinase cascade, which acts as a key regulator of ion transport in the distal nephron and blood pressure (By similarity). The WNK4-SPAK/OSR1 kinase cascade is composed of WNK4, which mediates phosphorylation and activation of downstream kinases OXSR1/OSR1 and STK39/SPAK. Following activation, OXSR1/OSR1 and STK39/SPAK catalyze phosphorylation of ion cotransporters, such as SLC12A1/NKCC2, SLC12A2/NKCC1, SLC12A3/NCC, SLC12A5/KCC2 or SLC12A6/KCC3, regulating their activity. Acts as a molecular switch that regulates the balance between renal salt reabsorption and K(+) secretion by modulating the activities of renal transporters and channels, including the Na-Cl cotransporter SLC12A3/NCC and the K(+) channel, KCNJ1/ROMK (By similarity). Regulates NaCl reabsorption in the distal nephron by activating the thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter SLC12A3/NCC in distal convoluted tubule cells of kidney: activates SLC12A3/NCC in a OXSR1/OSR1- and STK39/SPAK-dependent process (By similarity). Also acts as a scaffold protein independently of its protein kinase activity: negatively regulates cell membrane localization of various transporters and channels (CFTR, KCNJ1/ROMK, SLC4A4, SLC26A9 and TRPV4) by clathrin-dependent endocytosis (By similarity). Also inhibits the activity of the epithelial Na(+) channel (ENaC) SCNN1A, SCNN1B, SCNN1D in a inase-independent mechanism (By similarity). May also phosphorylate NEDD4L PMID 16832045 ↗ · PMID 20525693 ↗ · PMID 22989884 ↗ |
| 分子活性 | L-seryl-[protein] + ATP = O-phospho-L-seryl-[protein] + ADP + H(+) | 推論支持 | |
| 分子活性 | L-threonyl-[protein] + ATP = O-phospho-L-threonyl-[protein] + ADP + H(+) | 含實驗來源 | |
| 交互作用 | WNK4 與 KCNJ1 的 C 端區域互作。 | 推論支持 | |
| 細胞定位 | WNK4 的定位資訊標示為 By similarity，並指出它是 tight junction complex 的一部分。在遠端曲細尿管中，WNK4 僅出現在細胞間連接處；在皮質集合管中，則同時分布於細胞質與細胞間連接處。 | 推論支持 | 證據與來源Cell junction, tight junction; Present exclusively in intercellular junctions in the distal convoluted tubule and in both the cytoplasm and intercellular junctions in the cortical collecting duct (By similarity). WNK4 is part of the tight junction complex (By similarity) |
| 疾病關聯 | WNK4 相關變異可造成假性低醛固酮症 2B（PHA2B），這是一種常染色體顯性疾病，表現包括高血壓、高血鉀、高血氯及輕度高血氯性代謝性酸中毒；噻嗪類利尿劑可矯正其生理異常。 | 含實驗來源 | 證據與來源Pseudohypoaldosteronism 2B PHA2B An autosomal dominant disorder characterized by hypertension, hyperkalemia, hyperchloremia, mild hyperchloremic metabolic acidosis, and correction of physiologic abnormalities by thiazide diuretics. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 614491 PMID 11498583 ↗ · PMID 23387299 ↗ · PMID 23453970 ↗ · PMID 23576762 ↗ · PMID 24641320 ↗ |
核酸與蛋白質序列
GGAGCGCAGCGCACCCAGCGAGTCCGTCTGTCAGGCCGCC40TCCTCTCCGGCCGTCTGATTTTCTACCCTTCGGCGCCCTG80CTCTTCCTCATGTTGGCATCCCCGGCCACGGAGACCACCG120TCCTCATGTCCCAGACTGAGGCCGACCTGGCCCTGCGGCC160CCCGCCTCCTCTTGGCACCGCGGGGCAGCCCCGCCTCGGG200CCCCCTCCTCGCCGAGCGCGCCGCTTCTCCGGGAAGGCTG240AGCCCCGGCCGCGCTCTTCTCGTCTCAGCCGCCGTAGCTC280AGTCGACTTGGGGCTGCTGAGCTCTTGGTCCCTGCCAGCC320TCACCCGCTCCGGACCCCCCCGATCCTCCGGACTCCGCTG360GTCCTGGCCCCGCGAGGAGCCCACCGCCTAGCTCCAAAGA400ACCCCCCGAGGGCACGTGGACCGAGGGAGCCCCTGTGAAG440GCTGCGGAAGACTCCGCGCGTCCCGAGCTCCCGGACTCTG480CAGTGGGCCCGGGGTCCAGGGAGCCGCTAAGGGTCCCTGA520AGCTGTGGCCCTAGAGCGGCGGCGGGAGCAGGAAGAAAAG560GAGGACATGGAGACCCAGGCTGTGGCAACGTCCCCCGATG600GCCGATACCTCAAGTTTGACATCGAGATTGGACGTGGCTC640CTTCAAGACGGTGTATCGAGGGCTAGACACCGACACCACA680GTGGAGGTGGCCTGGTGTGAGCTGCAGACTCGGAAACTGT720CTAGAGCTGAGCGGCAGCGCTTCTCAGAGGAGGTGGAGAT760GCTCAAGGGGCTGCAGCACCCCAACATCGTCCGCTTCTAT800GATTCGTGGAAGTCGGTGCTGAGGGGCCAGGTTTGCATCG840TGCTGGTCACCGAACTCATGACCTCGGGCACGCTCAAGAC880GTACCTGAGGCGGTTCCGGGAGATGAAGCCGCGGGTCCTT920CAGCGCTGGAGCCGCCAAATCCTGCGGGGACTTCATTTCC960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。