基因總覽
WNK lysine deficient protein kinase 3 是由蛋白質編碼基因 WNK3 產生的蛋白質，屬於蛋白質激酶超家族中的 Ser/Thr protein kinase family，並歸於 WNK subfamily。其蛋白質長 1800 個胺基酸，含有蛋白質激酶結構域；多個區段被註解為無序區。WNK3 是 WNK3-SPAK/OSR1 激酶級聯的一員，與電解質恆定及細胞對高滲透壓的反應相關。這些家族與結構特徵構成理解其作用的基本背景；具體的磷酸化調控及細胞體積反應見功能說明。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000354646 ★ | 54,192,823–54,358,046 | 24 |
| ENST00000375169 | 54,192,823–54,358,062 | 23 |
| ENST00000886258 | 54,192,823–54,358,546 | 23 |
| ENST00000919395 | 54,192,823–54,358,075 | 23 |
| ENST00000919396 | 54,192,823–54,358,062 | 24 |
| ENST00000919397 | 54,192,823–54,358,062 | 23 |
| ENST00001133005 | 54,192,823–54,358,062 | 24 |
| ENST00001110741 | 54,333,013–54,358,546 | 2 |
| ENST00000458404 | 54,333,178–54,358,642 | 2 |
顯示 9/9 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
WNK3 是 WNK3-SPAK/OSR1 激酶級聯的一環，參與電解質恆定，並協助細胞在高滲透壓壓力下調節體積。細胞縮小時，WNK3 可作為分子擁擠感測器，並透過液－液相分離形成無膜區室；此反應與調節性體積增加相關。無膜區室使 WNK3 與其受質 OXSR1/OSR1 及 STK39/SPAK 集中，促進這兩種下游激酶的磷酸化與活化。
活化後的 OXSR1/OSR1 和 STK39/SPAK 可磷酸化多種離子共同轉運蛋白，包括 SLC12A1/NKCC2、SLC12A2/NKCC1、SLC12A3/NCC、SLC12A4/KCC1、SLC12A5/KCC2 及 SLC12A6/KCC3，藉此調節其活性。來源指出，SLC12A2/NKCC1 的磷酸化會促進其活化與離子流入；相對地，SLC12A4/KCC1、SLC12A5/KCC2 和 SLC12A6/KCC3 的磷酸化會抑制其活性，減少離子外流。這些方向相反的調控有助於描述 WNK3 級聯如何參與離子平衡與細胞體積反應。
WNK3 也可磷酸化 WNK4，並可能因此調節 SLC12A3/NCC 活性；此外，來源指出它可能磷酸化 NEDD4L。除激酶作用外，WNK3 還能以支架蛋白的方式發揮作用，且此作用不依賴其蛋白質激酶活性：它會負向調節 KCNJ1、SLC26A9 等轉運蛋白或通道在細胞膜上的定位。另一方面，WNK3 可透過依賴激酶活性的途徑，提高 TRPV5 和 TRPV6 的膜表現量，進而增加由這兩種通道介導的 Ca(2+) 流入。
Promoter 與基因調控
>WNK3 ENST00000354646 GRCh38 chrX:54357946-54359046 strand=-1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter TCCGCATGCGCGCGCTCTAGAAGCCTGGCGGCGGCGAGGGGGCGGGACCAGGTCTCTGAAGGGGTTGCTA TGGCACCAAGGGGCCGAGGAGGTTCACCGAACCCTTAAAACCATTGCTCCCTCCCCCACCTGCCACCATC AGGGCCGAGGGCCATTGTTCCCGGCAAAATGGCGTCGGAAATCCCCCTCCCGGTCAGAGGCCTAAGTAAA ACTGAGGGTGGGAGTCGGACCATAGGTGGGAAGAAAAACTACAATTCCCAGGGTACATCGCACCCGTCTG CGAGGCGCAGGGCACGTGCCCAGGCCTAGCGGTTACATGCCGTCAAAAATCAGTTTCATAGCTTCCCTTT CCCATCCCTGCTTTGGTCGTTTCCCAGCCCCCGCGCGCGCGCACTGCGGTCCTGGGGGGCGGGGGAGACA TGCCGTGGCTGTTGCCCCCGCAACGTAACTGGGAGGCCAGTATTTGTAAATCGGTGCTTCGACTTCTAAT CCCAAAGCCGGCAGGTATGGGTCTCGCGAGAAATCCCGGGAGTTGGAAAAAGGGAGTCAGGGGTGGCGGG CGAAAAGGTGCCGGCGGGTACCACCTCCTAACAGCGGCGCTACAGCATTCAGAGGCTCGCGGAGACCCAA GGGTGGGCAGTGGGGGGCTAGGAAGTAGTGTGTGCTTGGACTTTTCTTCTTCTTCTTCTTCTCTGAGGGG AGAGGGTAGAGCAGCTGAGAGAGAGCGAGAGCGCTTCGGAACACACAGGAGATGTCGCGCGTGCTTCCTC TAAGAGATTTTCTCTTTGGAATGGGGAGAAGCCTTTCTCCTCGACGCGCATCCCTCTCTCCCGCGGCGCC GAGGGGGGCGGGAGGCGTGCGCGCACTCTAGTTGGCTGGCCACTCGGCACCTCGCTGCGATAGGGGCGGT TCCGAGTTGGGGCTGCTCCGTTGGCTTTCTCCGCCCCTCCCCCTCTTCTGTTCTCCCCTCCCTTCCCCGC CCCCCCTCCGCCCCTCTCTCCTACCCGTCCGAATTCCCTGGCTGGAGTACGCGTGCGTCTGCTCAGCTCC GGGCCGAGCGCGAGCTTGGGCTCGTACCCCGCTCCCCTCTCTCCGCCCGCT
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 3 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| WNK3_4 ↗ | X:54,344,780 | 負股 | 54,344,770–54,344,829 |
| WNK3_1 ↗ | X:54,358,046 | 負股 | 54,358,036–54,358,095 |
| WNK3_2 ↗ | X:54,359,182 | 負股 | 54,359,172–54,359,231 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSRX_BDR98 · enhancer · 54357415–54357994 · regulatory
ENSRX_BDR9B · promoter · 54357995–54358536 · regulatory
ENSRX_5GR7N8 · CTCF_binding_site · 54358169–54358190 · regulatory
· motif · 54357439–54357453 · motif
· motif · 54357439–54357453 · motif
· motif · 54358052–54358062 · motif
· motif · 54358058–54358068 · motif
· motif · 54358061–54358071 · motif
· motif · 54358063–54358073 · motif
· motif · 54358094–54358104 · motif
· motif · 54358135–54358145 · motif
· motif · 54358171–54358187 · motif
· motif · 54358186–54358196 · motif
· motif · 54358193–54358203 · motif
· motif · 54358747–54358756 · motif
· motif · 54358747–54358756 · motif
· motif · 54358747–54358756 · motif
· motif · 54358747–54358756 · motif
· motif · 54358870–54358880 · motif
· motif · 54358920–54358930 · motif
· motif · 54358999–54359009 · motif
· motif · 54359029–54359040 · motif
· motif · 54359035–54359046 · motif
· motif · 54359035–54359046 · motif
· motif · 54359613–54359628 · motif
· motif · 54359757–54359772 · motif
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：1800 aa
WNK3 蛋白質長 1800 個胺基酸，屬於 protein kinase superfamily 的 Ser/Thr protein kinase family，並歸入 WNK subfamily。其蛋白質激酶結構域位於第 147–405 個胺基酸；另有多個區段被註解為無序區。第 537–547 個胺基酸區段則標示為與 KLHL3 互作的區域。
蛋白質三維結構
細胞內定位
WNK3 位於細胞質；在高滲透壓刺激下，它介導無膜區室形成，並定位於細胞質中的該區室。 來源未提供其他條件或異構型之間的定位差異。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 3 個夥伴
- CASP3P42574 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- LBX1P52954 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- RELQ04864-2 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
來源記載 WNK3 與 WNK1、WNK4 互作，但未進一步說明這些關係是否構成特定複合體。此項互作資訊不等同於功能調控的證據。
疾病與遺傳關聯
WNK3 相關基因變異被列為 Prieto syndrome 的致病原因。此症為 X 聯鎖隱性疾病，特徵包括智力發展受損、發展遲緩、自閉症類群障礙、程度不一的癲癇、顱顏特徵異常，以及多小腦回與腦萎縮等腦部結構異常。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 6 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | WNK3 參與 WNK3-SPAK/OSR1 激酶級聯，與電解質恆定及高滲透壓下的細胞體積調節相關。細胞縮小時，它可感測分子擁擠並透過相分離形成無膜區室，促進 OXSR1/OSR1、STK39/SPAK 活化，進而調節離子共同轉運蛋白。WNK3 也可作為支架調控通道定位，並以依賴激酶活性的途徑增加 TRPV5、TRPV6 介導的鈣離子流入。 | 含實驗來源 | 證據與來源Serine/threonine-protein kinase component of the WNK3-SPAK/OSR1 kinase cascade, which plays an important role in the regulation of electrolyte homeostasis and regulatory volume increase in response to hyperosmotic stress. WNK3 mediates regulatory volume increase in response to hyperosmotic stress by acting as a molecular crowding sensor, which senses cell shrinkage and mediates formation of a membraneless compartment by undergoing liquid-liquid phase separation. The membraneless compartment concentrates WNK3 with its substrates, OXSR1/OSR1 and STK39/SPAK, promoting WNK3-dependent phosphorylation and activation of downstream kinases OXSR1/OSR1 and STK39/SPAK. Following activation, OXSR1/OSR1 and STK39/SPAK catalyze phosphorylation of ion cotransporters SLC12A1/NKCC2, SLC12A2/NKCC1, SLC12A3/NCC, SLC12A4/KCC1, SLC12A5/KCC2 or SLC12A6/KCC3, regulating their activity. Phosphorylation of Na-K-Cl cotransporters SLC12A2/NKCC1 and SLC12A2/NKCC1 promote their activation and ion influx; simultaneously, phosphorylation of K-Cl cotransporters SLC12A4/KCC1, SLC12A5/KCC2 and SLC12A6/KCC3 inhibits its activity, blocking ion efflux. Phosphorylates WNK4, possibly regulating the activity of SLC12A3/NCC. May also phosphorylate NEDD4L. Also acts as a scaffold protein independently of its protein kinase activity: negatively regulates cell membrane localization of various transporters and channels, such as KCNJ1 and SLC26A9. Increases Ca(2+) influx mediated by TRPV5 and TRPV6 by enhancing their membrane expression level via a kinase-dependent pathway PMID 16275911 ↗ · PMID 16275913 ↗ · PMID 16357011 ↗ · PMID 16501604 ↗ · PMID 17673510 ↗ · PMID 17975670 ↗ · PMID 18768590 ↗ · PMID 19470686 ↗ · PMID 20525693 ↗ · PMID 21613606 ↗ · PMID 22989884 ↗ · PMID 36318922 ↗ |
| 分子活性 | L-seryl-[protein] + ATP = O-phospho-L-seryl-[protein] + ADP + H(+) | 含實驗來源 | |
| 分子活性 | L-threonyl-[protein] + ATP = O-phospho-L-threonyl-[protein] + ADP + H(+) | 含實驗來源 | |
| 交互作用 | WNK3 與 WNK1 及 WNK4 互作；來源未提供互作的具體條件或其功能後果。 | 含實驗來源 | |
| 細胞定位 | WNK3 位於細胞質。受到高滲透壓刺激時，它介導細胞質無膜區室形成，並定位於該區室。 | 含實驗來源 | 證據與來源Cytoplasm; Mediates formation and localizes to cytoplasmic membraneless compartment in response to hyperosmotic stress PMID 16501604 ↗ |
| 疾病關聯 | 影響 WNK3 的基因變異可造成 Prieto syndrome，這是一種 X 聯鎖隱性疾病。其特徵包括智力發展受損、發展遲緩、自閉症類群障礙、程度不一的癲癇、顱顏特徵異常，以及多小腦回或腦萎縮等腦部結構異常。 | 含實驗來源 | 證據與來源Prieto syndrome PRS An X-linked recessive disorder characterized by impaired intellectual development, developmental delay, autism spectrum disorder, variable epilepsy, craniofacial dysmorphism, and structural brain abnormalities including polymicrogyria and cerebral atrophy. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 309610 PMID 35678782 ↗ |
核酸與蛋白質序列
CTACCCGTCCGAATTCCCTGGCTGGAGTACGCGTGCGTCT40GCTCAGCTCCGGGCCGAGCGCGAGCTTGGGCTCGTACCCC80GCTCCCCTCTCTCCGCCCGCTCTTTACCTACCGGCCGTAG120CTGGCCCGGTGGGCTCGCGGGGAGACGCTCGCGCGCGCAA160GCGCACACGACGCGGAGCGGAGCTCGAGACATCGAGGAGA200GGAGTAAGAAGCATCGGAGGAGGCGATCGAGGAGGAGGCG240GTGTGTGTGTATGTGTCTATTCTACGGTGTGGCTCGTCGT280GGGGCGAGAGGAGGCTCGAGAGAGGGCGAGGGAGAAGCGA320AAAGAGTAAGAGAGTCTTCCTTTGCGAGAGCCTCTAATCT360GGTTGCTATGGAAATACATGACCACGCAAAAGGAAGTCCA400TTCTGATAATTCTGATACCTGAGATGTAACTGGACTGAAG440AGTAGAAACAGGAAAAATTTTAGTGCCAACTTTAATTACA480ATGGCCACTGATTCAGGGGATCCAGCCAGCACAGAAGATT520CTGAGAAACCTGATGGAATTTCATTTGAAAACAGAGTTCC560CCAGGTCGCTGCAACTTTGACAGTAGAAGCTAGACTAAAG600GAGAAAAACAGTACCTTCTCTGCTTCTGGGGAAACTGTAG640AAAGGAAGAGATTTTTCCGAAAGAGTGTTGAAATGACGGA680AGATGACAAAGTTGCCGAATCATCCCCCAAAGATGAGAGA720ATTAAGGCTGCAATGAATATTCCAAGAGTAGATAAGCTTC760CTTCAAATGTGTTGAGAGGTGGACAAGAAGTTAAATATGA800ACAGTGTTCAAAGTCAACCTCAGAAATCTCAAAAGATTGT840TTCAAGGAGAAAAATGAAAAGGAAATGGAAGAAGAAGCAG880AAATGAAGGCTGTAGCTACTTCTCCTAGTGGCAGATTCCT920GAAATTTGACATAGAACTAGGAAGAGGAGCATTTAAAACA960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。