基因總覽
VPS35 retromer complex component 是由 VPS35 基因編碼的蛋白質，屬於 VPS35 family，也是 retromer cargo-selective complex（CSC）的核心組成部分。CSC 由 VPS35 與 VPS26、VPS29 組成；在複合體中，VPS35 提供中央平台，VPS26 與 VPS29 分別結合於其兩端。此蛋白質因此位於不同 retromer 複合體變體的共同架構中。這些變體會依其搭配的 sorting nexins 而有所不同，形成具不同組成與角色的運輸複合體。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000299138 ★ | 46,656,132–46,689,178 | 17 |
| ENST00000904858 | 46,656,132–46,689,199 | 16 |
| ENST00000904859 | 46,656,132–46,689,199 | 17 |
| ENST00000904860 | 46,656,132–46,689,199 | 17 |
| ENST00000904861 | 46,656,132–46,689,199 | 17 |
| ENST00000904862 | 46,656,132–46,689,199 | 15 |
| ENST00000904863 | 46,656,132–46,689,199 | 17 |
| ENST00000904864 | 46,656,132–46,689,199 | 16 |
| ENST00000904865 | 46,656,132–46,689,199 | 17 |
| ENST00000921303 | 46,656,132–46,689,199 | 17 |
| ENST00000921304 | 46,656,132–46,689,199 | 17 |
| ENST00000921305 | 46,656,132–46,689,199 | 5 |
顯示 12/16 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
VPS35 是 retromer cargo-selective complex（CSC）的組成部分。CSC 被認為是 retromer 及其不同複合體變體的核心功能單元，可避免特定跨膜貨物蛋白被錯誤送入溶酶體降解途徑。CSC 被招募至胞內體膜的過程涉及 RAB7A 與 SNX3；它似乎主要透過 VPS35 接觸貨物蛋白的細胞質區域，但這些交互作用親和力偏低，因此 sorting nexins 也可能參與貨物選擇，傳統上將選擇功能歸於 CSC 的觀點仍有疑問。
不同 retromer 變體參與不同的回收路徑。SNX-BAR retromer 可將貨物蛋白由胞內體逆行運送至 trans-Golgi network（TGN），也參與胞內體至細胞膜的運輸與貨物回收。SNX3-retromer 則以不同於 SNX-BAR 路徑的方式，介導 WLS 從胞內體逆行運送至 TGN；SNX27-retromer 被認為參與多種貨物蛋白由胞內體運往細胞膜及其回收。
CSC 也可能作為其他蛋白質的招募平台。VPS35 介導 CSC 透過 WASHC2 與 WASH complex 結合，並為 WASHC2C 和 TBC1D5 在胞內體上的定位所需。特定貨物運輸方面，VPS35 對溶酶體酵素受體 IGF2R 與 SLC11A2 的逆行運輸，以及聚合型免疫球蛋白受體 pIgR-pIgA 的跨細胞運輸調控均有必要。
在微生物感染情境中，含 VPS35 的異源三聚體 CSC 可介導人類乳突病毒離開早期胞內體並運送至 Golgi apparatus。這些作用顯示 VPS35 所在的 CSC 參與多種胞內貨物分選與運輸，但具體路徑依複合體變體及貨物而異。
Promoter 與基因調控
>VPS35 ENST00000299138 GRCh38 chr16:46689078-46690178 strand=-1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter CCCCAAGCCCAGTGGCTCAGGAGCATTGCCCGGTTAAGGTCTACACAGTCCTCGCCCTTACAGACAGCGG GGTCTGCGCCTCGTTGTCGGGTTCCCCGCTATAAACCCGACTGCAGTAGGCGTTGGCGGAATGAACGGAA AGTTCTCCCTGGCTCATTTTTCTACCCACGGACAGGGCTGGCTGTTCCCAGGGACGTGTGCCATCGCCGT TTGCTATCGCCCTTCTTGCCATCTCATTCAAGCTCACGGCCGAGAAGTTTTTCTTGAAGTAGGCCCTAAA CCCCGCCCGGCCCCAGCGCTCCCCGTCACTCCCCCGCCGCCCGTCGCCTGGGAAGGGCGCGGGCCTCACC TGAGGGCCCAGGGCCGCGAGGCGGAAGCCCAGCCCTGGTCTTGCGCGGCCGAACTCACCTCAGCATGTCG GGCTCGGCGAGGCCCAGGCGCGGGGCTAGGCGCCCGATCAGCTCCGACCCCATGGCGCCGGCACTAAAGC GAACAATTCCCGTGAACGCCGCGGGTCAACGAAACCCGCGCGCAAAGGCTGCACCGGCCAGTGAGAGCCA GGCCCCACCCCCGGCGCATCTGGATTGGTTAGGACAGGACGTTGAGACCGTCCCACAAACCAATCAGGGT CTTCCTTTTGCGCATGCGCATCAATAGCGCAATCGCCAACGCAGATGCGGTGAACGTGGACTTGTCGGCT CCCCCTCCTTCCATTCCTTCTTGACAAACTCATCACACACTGCCTTTCCCTCCTGTTGTCTCCTGCCTGC CGCCGGGCGATCCCCACTGCCCTGCACTGCTCCGCCCACTCTCGCACGCTGTGGTGAGATTGGCTGGCGC TCAGGTCCGTCCATCTAGCGTTAAGTGACAGGGCCAATAAGCACGCGAGACTCGGGTTCCTAGAAGTAGG CCAATCAATGAGCCGCCTGTAGGGCCCGGGGGCGGGGCTAGAGAGGGCGGGGCTTGGAGGGGCCGCAGCG TCACATGACCGCGGGAGGCTACGCGCGGGGCGGGTGCTGCTTGCTGCAGGCTCTGGGGAGTCGCCATGGT GAGTGCTGAGGGGGCAGTGGCACCTGGGTCGACCCTCCTTGTAGCCCCTGC
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 1 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| VPS35_1 ↗ | 16:46,689,169 | 負股 | 46,689,159–46,689,218 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR16_83D3N9 · enhancer · 46687515–46687704 · regulatory
ENSR16_C6M4C · enhancer · 46688094–46689167 · regulatory
ENSR16_5DZHL7 · CTCF_binding_site · 46688649–46688670 · regulatory
ENSR16_BC96S · promoter · 46689168–46689707 · regulatory
ENSR16_9NJCZ · promoter · 46690296–46690796 · regulatory
ENSR16_BC977 · enhancer · 46691705–46692226 · regulatory
· motif · 46687261–46687272 · motif
· motif · 46688651–46688667 · motif
· motif · 46688804–46688820 · motif
· motif · 46688804–46688820 · motif
· motif · 46689216–46689226 · motif
· motif · 46689231–46689241 · motif
· motif · 46689233–46689246 · motif
· motif · 46689365–46689378 · motif
· motif · 46689370–46689380 · motif
· motif · 46689487–46689504 · motif
· motif · 46689491–46689507 · motif
· motif · 46689491–46689507 · motif
· motif · 46689529–46689540 · motif
· motif · 46689529–46689540 · motif
· motif · 46689607–46689617 · motif
· motif · 46689800–46689811 · motif
· motif · 46692078–46692095 · motif
· motif · 46692087–46692095 · motif
· motif · 46692147–46692160 · motif
· motif · 46692147–46692160 · motif
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：796 aa
VPS35 蛋白質長 796 個胺基酸，屬於 VPS35 family。已註解的功能區域包括與 SNX3 交互作用的第 25–44 與 205–215 位胺基酸區段、與 SLC11A2 交互作用的第 438–796 位區段，以及與 IGF2R 細胞質區域交互作用的第 500–693 位區段。
蛋白質三維結構
細胞內定位
VPS35 位於細胞質、膜周邊及胞內體，包括早期與晚期胞內體；也定位於胞內體旁的管狀結構。 來源未提供不同條件或異構型之間的定位差異。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
未繪示構造：Membrane。這些構造未在通用細胞圖中標點，仍保留來源定位名稱。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 8 個夥伴
- APPP05067 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- SNX1Q13596 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- TBC1D5Q92609 · UniProt INTERACTION · 11 experiments
- VPS26AO75436 · UniProt INTERACTION · 30 experiments
- VPS26BQ4G0F5 · UniProt INTERACTION · 12 experiments
- VPS29Q9UBQ0 · UniProt INTERACTION · 27 experiments · 2 筆來源紀錄
- WASHC2CQ9Y4E1 · UniProt INTERACTION · 8 experiments
- Vps29Q9QZ88 · UniProt INTERACTION · 7 experiments
VPS35 與 VPS26A、VPS26B 及 VPS29 組成異源三聚體 CSC；VPS26 與 VPS29 分別結合於 VPS35 的兩端。CSC 可與不同 sorting nexins 組成變體，包括 SNX1／SNX2 與 SNX5／SNX6 構成的 SNX-BAR 複合體、SNX3-retromer，以及包含 SNX27 和 WASH complex 的 SNX27-retromer。另有報告指出 VPS35 與多種蛋白質交互作用，包括 IGF2R、SLC11A2、RAB7A、WASHC2A、WASHC2C、LRRK2 與 EHD1。VPS35 也與 MAGEL2 交互作用，促使 TRIM27:MAGEL2 E3 ubiquitin ligase complex 被招募至含 retromer 的胞內體；與 SORCS2 的交互作用則屬相似性推論。感染情境下，VPS35 透過 C 端與人類乳突病毒 16 的次要衣殼蛋白 L2 交互作用，並介導衣殼由早期胞內體運送至 Golgi apparatus。
疾病與遺傳關聯
VPS35 基因的變異與 Parkinson disease 17（PARK17）相關；來源將此病描述為自體顯性、成年發病的 Parkinson disease。其特徵包括動作遲緩、靜止性震顫、肌肉僵硬與姿勢不穩，並對 levodopa 治療有具臨床意義的反應。病理涉及黑質多巴胺神經元減少，以及存活神經元中出現 Lewy bodies。此關聯依來源描述為影響 VPS35 的變異造成該疾病。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 6 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | VPS35 是 retromer 貨物選擇複合體 CSC 的組成部分；CSC 被認為可防止特定跨膜貨物錯誤進入溶酶體降解途徑。其招募涉及 RAB7A 與 SNX3，並可能透過 VPS35 接觸貨物，但交互作用親和力偏低，sorting nexins 也可能參與貨物選擇。不同 retromer 變體執行胞內體至 TGN 或細胞膜的運輸與回收；CSC 亦參與 IGF2R、SLC11A2、pIgR-pIgA 運輸，以及 WASHC2C、TBC1D5 的胞內體定位。 | 含實驗來源 | 證據與來源Acts as a component of the retromer cargo-selective complex (CSC). The CSC is believed to be the core functional component of retromer or respective retromer complex variants acting to prevent missorting of selected transmembrane cargo proteins into the lysosomal degradation pathway. The recruitment of the CSC to the endosomal membrane involves RAB7A and SNX3. The CSC seems to associate with the cytoplasmic domain of cargo proteins predominantly via VPS35; however, these interactions seem to be of low affinity and retromer SNX proteins may also contribute to cargo selectivity thus questioning the classical function of the CSC. The SNX-BAR retromer mediates retrograde transport of cargo proteins from endosomes to the trans-Golgi network (TGN) and is involved in endosome-to-plasma membrane transport for cargo protein recycling. The SNX3-retromer mediates the retrograde endosome-to-TGN transport of WLS distinct from the SNX-BAR retromer pathway. The SNX27-retromer is believed to be involved in endosome-to-plasma membrane trafficking and recycling of a broad spectrum of cargo proteins. The CSC seems to act as recruitment hub for other proteins, such as the WASH complex and TBC1D5 (Probable). Required for retrograde transport of lysosomal enzyme receptor IGF2R and SLC11A2. Required to regulate transcytosis of the polymeric immunoglobulin receptor (pIgR-pIgA). Required for endosomal localization of WASHC2C. Mediates the association of the CSC with the WASH complex via WASHC2. Required for the endosomal localization of TBC1D5 PMID 15078903 ↗ · PMID 15247922 ↗ · PMID 20164305 ↗ · PMID 20923837 ↗ · PMID 22070227 ↗ · PMID 23395371 ↗ · PMID 24819384 ↗ · PMID 24980502 ↗ · PMID 28892079 ↗ · PMID 30213940 ↗ · PMID 21725319 ↗ · PMID 22513087 ↗ · PMID 23563491 ↗ |
| 功能 | 在微生物感染情境中，含 VPS35 的異源三聚體 retromer 貨物選擇複合體 CSC，介導人類乳突病毒離開早期胞內體並運送至 Golgi apparatus。 | 含實驗來源 | 證據與來源(Microbial infection) The heterotrimeric retromer cargo-selective complex (CSC) mediates the exit of human papillomavirus from the early endosome and the delivery to the Golgi apparatus PMID 25693203 ↗ · PMID 30122350 ↗ |
| 交互作用 | CSC 由 VPS26A 或 VPS26B、VPS29 與 VPS35 組成，VPS35 為中央平台，VPS26 與 VPS29 分別結合其兩端。CSC 可搭配不同 sorting nexins 形成複合體變體，包括含 SNX-BAR 的 retromer、SNX3-retromer 與 SNX27-retromer。VPS35 另與多種貨物、調節蛋白及 WASH complex 成員交互作用；與 MAGEL2 的交互作用會促使 TRIM27:MAGEL2 E3 ubiquitin ligase complex 被招募至含 retromer 的胞內體，與 SORCS2 的交互作用則為相似性推論。 | 含實驗來源 | 證據與來源Component of the heterotrimeric retromer cargo-selective complex (CSC), also decribed as vacuolar protein sorting subcomplex (VPS), formed by VPS26 (VPS26A or VPS26B), VPS29 and VPS35. The CSC has a highly elongated structure with VPS26 and VPS29 binding independently at opposite distal ends of VPS35 as central platform (By similarity). The CSC is believed to associate with variable sorting nexins to form functionally distinct retromer complex variants. The originally described retromer complex (also called SNX-BAR retromer) is a pentamer containing the CSC and a heterodimeric membrane-deforming subcomplex formed between SNX1 or SNX2 and SNX5 or SNX6 (also called SNX-BAR subcomplex); the respective CSC and SNX-BAR subcomplexes associate with low affinity. The CSC associates with SNX3 to form a SNX3-retromer complex. The CSC associates with SNX27, the WASH complex and the SNX-BAR subcomplex to form the SNX27-retromer complex (Probable). Interacts with VPS26A, VPS26B, VPS29, SNX1, SNX2, IGF2R, SNX3, GOLPH3, LRRK2, SLC11A2, WASHC2A, WASHC2C, FKBP15, WASHC1, RAB7A, SNX27, WASHC5, EHD1. Interacts with MAGEL2; leading to recruitment of the TRIM27:MAGEL2 E3 ubiquitin ligase complex retromer-containing endosomes. Interacts with SORCS2 (By similarity) PMID 11102511 ↗ · PMID 15078903 ↗ · PMID 17868075 ↗ · PMID 17891154 ↗ · PMID 19553991 ↗ · PMID 21725319 ↗ · PMID 22070227 ↗ · PMID 22513087 ↗ · PMID 23331060 ↗ · PMID 23395371 ↗ · PMID 23452853 ↗ · PMID 23563491 ↗ · PMID 24344282 ↗ · PMID 24980502 ↗ · PMID 28892079 ↗ |
| 交互作用 | 在微生物感染情境中，VPS35 透過 C 端與人類乳突病毒 16 次要衣殼蛋白 L2 交互作用；此交互作用介導病毒衣殼由早期胞內體運送至 Golgi apparatus。 | 含實驗來源 | 證據與來源(Microbial infection) Interacts with human papillomavirus 16 minor capsid protein L2 (via C-terminus); this interaction mediates the transport of the capsid from the early endosome to the Golgi apparatus PMID 25693203 ↗ |
| 細胞定位 | VPS35 位於細胞質、膜周邊及胞內體，包括早期與晚期胞內體；也定位於胞內體旁的管狀結構。 | 含實驗來源 | 證據與來源Cytoplasm; Membrane / Peripheral membrane protein; Endosome; Early endosome; Late endosome; Localizes to tubular profiles adjacent to endosomes PMID 15078903 ↗ · PMID 28892079 ↗ |
| 疾病關聯 | VPS35 變異與自體顯性、成年發病的 Parkinson disease 17（PARK17）相關。此病為複雜的神經退化性疾病，特徵包括動作遲緩、靜止性震顫、肌肉僵硬、姿勢不穩，以及對 levodopa 治療有臨床意義的反應；病理涉及黑質多巴胺神經元減少，並在多個腦區的存活神經元中出現 Lewy bodies。 | 含實驗來源 | 證據與來源Parkinson disease 17 PARK17 An autosomal dominant, adult-onset form of Parkinson disease. Parkinson disease is a complex neurodegenerative disorder characterized by bradykinesia, resting tremor, muscular rigidity and postural instability, as well as by a clinically significant response to treatment with levodopa. The pathology involves the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra and the presence of Lewy bodies (intraneuronal accumulations of aggregated proteins), in surviving neurons in various areas of the brain. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 614203 PMID 21763482 ↗ · PMID 21763483 ↗ · PMID 22517097 ↗ · PMID 23395371 ↗ · PMID 24819384 ↗ · PMID 24980502 ↗ |
核酸與蛋白質序列
ACGCGCGGGGCGGGTGCTGCTTGCTGCAGGCTCTGGGGAG40TCGCCATGCCTACAACACAGCAGTCCCCTCAGGATGAGCA80GGAAAAGCTCTTGGATGAAGCCATACAGGCTGTGAAGGTC120CAGTCATTCCAAATGAAGAGATGCCTGGACAAAAACAAGC160TTATGGATGCTCTAAAACATGCTTCTAATATGCTTGGTGA200ACTCCGGACTTCTATGTTATCACCAAAGAGTTACTATGAA240CTTTATATGGCCATTTCTGATGAACTGCACTACTTGGAGG280TCTACCTGACAGATGAGTTTGCTAAAGGAAGGAAAGTGGC320AGATCTCTACGAACTTGTACAGTATGCTGGAAACATTATC360CCAAGGCTTTACCTTTTGATCACAGTTGGAGTTGTATATG400TCAAGTCATTTCCTCAGTCCAGGAAGGATATTTTGAAAGA440TTTGGTAGAAATGTGCCGTGGTGTGCAACATCCCTTGAGG480GGTCTGTTTCTTCGAAATTACCTTCTTCAGTGTACCAGAA520ATATCTTACCTGATGAAGGAGAGCCAACAGATGAAGAAAC560AACTGGTGACATCAGTGATTCCATGGATTTTGTACTGCTC600AACTTTGCAGAAATGAACAAGCTCTGGGTGCGAATGCAGC640ATCAGGGACATAGCCGAGATAGAGAAAAAAGAGAACGAGA680AAGACAAGAACTGAGAATTTTAGTGGGAACAAATTTGGTG720CGCCTCAGTCAGTTGGAAGGTGTAAATGTGGAACGTTACA760AACAGATTGTTTTGACTGGCATATTGGAGCAAGTTGTAAA800CTGTAGGGATGCTTTGGCTCAAGAATATCTCATGGAGTGT840ATTATTCAGGTTTTCCCTGATGAATTTCACCTCCAGACTT880TGAATCCTTTTCTTCGGGCCTGTGCTGAGTTACACCAGAA920TGTAAATGTGAAGAACATAATCATTGCTTTAATTGATAGA960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。