基因總覽
VHL 是蛋白質編碼基因，產物 von Hippel-Lindau tumor suppressor 屬於 VHL family。此蛋白質長 213 個胺基酸，具有多段序列特徵：第 14 至 53 個胺基酸包含八組五胺基酸串聯重複；第 1 至 65 個胺基酸區域被註記為無序區。蛋白質另有與 CCT complex 結合及與 Elongin BC complex 交互作用的區域。這些特徵構成其蛋白質組成概況；其細胞功能與分子作用方式另見功能說明。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000256474 ★ | 10,141,778–10,153,667 | 3 |
| ENST00000713811 | 10,141,764–10,153,667 | 4 |
| ENST00000713982 | 10,141,764–10,153,667 | 3 |
| ENST00000696153 | 10,141,764–10,153,676 | 4 |
| ENST00000345392 | 10,141,764–10,153,667 | 2 |
| ENST00000696143 | 10,141,764–10,153,667 | 3 |
| ENST00001104678 | 10,141,764–10,153,671 | 2 |
| ENST00001142295 | 10,141,764–10,153,667 | 3 |
| ENST00000713812 | 10,141,786–10,153,667 | 3 |
| ENST00000713815 | 10,141,797–10,153,667 | 3 |
顯示 10/10 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
VHL 參與由 von Hippel-Lindau ubiquitination complex 執行的蛋白質泛素化，並促使被標記的蛋白質接續經蛋白酶體降解。它在 E3 ubiquitin ligase complex 中似乎負責招募目標蛋白；在有氧條件下，可招募經羥基化的 hypoxia-inducible factor（HIF），使其進入降解途徑。
VHL 也參與轉錄抑制，這項作用與 HIF1A、HIF1AN 及 histone deacetylases 的交互作用有關。針對 ADRB2，VHL 會以氧氣反應方式促進其泛素化；在正常氧條件下，ADRB2 的羥基化與後續由 VCB complex 介導的泛素化和降解相關，而缺氧時這些步驟會大幅降低。
此外，VHL 透過促進 RPTOR 的泛素化與降解，負向調節 mTORC1。這些作用顯示 VHL 的功能不限於單一目標蛋白，而涵蓋蛋白質降解與轉錄調控；各作用所涉及的目標及條件依來源所述而異。
Promoter 與基因調控
>VHL ENST00000256474 GRCh38 chr3:10140778-10141878 strand=1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter CTTGTGATCAGCCCACTTCAGCCTCCCAAAGTACTGGGATTACAGGCATGAGCCACTGCACCCGGCCATA GTTGCTATTTTATTTGTGTGATTGATTACCGTATGACGCTTTTATTGAAGTGCAGTGAAGGCAGGAAACA TGACCGGTTTTTACAATATTTTCAACACTTATCACCATAGGTGGTACATAGTAGGGCCTTAATAAATATT TGTAAAATGAACAAAGTTAATGAGTGTTTATGTTTGTAGTTTTAATTGCTCTGAAGTAAATATCTGATTT TCCAATTTCCACCAGAGTGCTCTGCACATAGTAGGTCTAATTATTTTTCCCTCTTTACTAATCACCCATG CCTTGTAAGAATTCAGTTAGTTGACTTTTTGTACTTTATAAGCGTGATGATTGGGTGTTCCCGTGTGAGA TGCGCCACCCTCGAACCTTGTTACGACGTCGGCACATTGCGCGTCTGACATGAAGAAAAAAAAAATTCAG TTAGTCCACCAGGCACAGTGGCTAAGGCCTGTAATCCCTGCACTTTGAGAGGCCAAGGCAGGAGGATCAC TTGAACCCAGGAGTTCGAGACCAGCCTAGGCAACATAGCGAGACTCCGTTTCAAACAACAAATAAAAATA ATTAGTCGGGCATGGTGGTGCGCGCCTACAGTACCAACTACTCGGGAGGCTGAGGCGAGACGATCGCTTG AGCCAGGGAGGTCAAGGCTGCAGTGAGCCAAGCTCGCGCCACTGCACTCCAGCCCGGGCGACAGAGTGAG ACCCTGTCTCAAAAAAAAAAAAAACACCAAACCTTAGAGGGGCGAAAAAAAATTTTATAGTGGAAATACA GTAACGAGTTGGCCTAGCCTCGCCTCCGTTACAACGGCCTACGGTGCTGGAGGATCCTTCTGCGCACGCG CACAGCCTCCGGCCGGCTATTTCCGCGAGCGCGTTCCATCCTCTACCGAGCGCGCGCGAAGACTACGGAG GTCGACTCGGGAGCGCGCACGCAGCTCCGCCCCGCGTCCGACCCGCGGATCCCGCGGCGTCCGGCCCGGG TGGTCTGGATCGCGGAGGGAATGCCCCGGAGGGCGGAGAACTGGGACGAGG
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 1 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| VHL_1 ↗ | 3:10,141,791 | 正股 | 10,141,742–10,141,801 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR3_8B39J · enhancer · 10137277–10137517 · regulatory
ENSR3_B42C8 · promoter · 10141288–10141826 · regulatory
ENSR3_8B3F9 · enhancer · 10143763–10143896 · regulatory
· motif · 10141678–10141689 · motif
· motif · 10141678–10141689 · motif
· motif · 10141705–10141716 · motif
· motif · 10141705–10141716 · motif
· motif · 10141734–10141745 · motif
· motif · 10141797–10141814 · motif
· motif · 10142120–10142135 · motif
· motif · 10142173–10142186 · motif
· motif · 10142564–10142579 · motif
· motif · 10142569–10142581 · motif
· motif · 10142572–10142579 · motif
· motif · 10142572–10142587 · motif
· motif · 10142717–10142728 · motif
· motif · 10142941–10142949 · motif
· motif · 10142949–10142957 · motif
· motif · 10143504–10143513 · motif
· motif · 10143504–10143513 · motif
· motif · 10145271–10145282 · motif
· motif · 10145809–10145820 · motif
· motif · 10145809–10145820 · motif
· motif · 10145809–10145822 · motif
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：213 aa
von Hippel-Lindau tumor suppressor 長 213 個胺基酸，屬於 VHL family。第 14 至 53 個胺基酸區域含八組五胺基酸串聯重複，第 1 至 65 個胺基酸被註記為無序區。第 100 至 155 個胺基酸區域參與與 CCT complex 結合；第 157 至 166 個胺基酸區域則與 Elongin BC complex 交互作用。
蛋白質三維結構
細胞內定位
Isoform 1 主要位於細胞質，少量位於細胞核或與膜相關，並可在細胞膜與 ADRB2 共定位。 Isoform 3 則平均分布於細胞核與細胞質，且不與膜相關。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 90 個夥伴
- BRAFP15056 · UniProt INTERACTION · 7 experiments
- CHIT1Q13231 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- CUL2Q13617 · UniProt INTERACTION · 19 experiments
- ELOBQ15370 · UniProt INTERACTION · 18 experiments
- EPAS1Q99814 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
- FN1P02751 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- FZR1Q9UM11 · UniProt INTERACTION · 2 experiments · 3 筆來源紀錄
- HIF1AQ16665 · UniProt INTERACTION · 23 experiments
- HNRNPLP14866 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- HUWE1Q7Z6Z7 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- MDFIQ99750 · UniProt INTERACTION · 4 experiments · 2 筆來源紀錄
- PRKCZQ05513 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- PRMT1Q99873 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- RACK1P63244 · UniProt INTERACTION · 9 experiments
- RNF139Q8WU17 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- TGM2P21980 · UniProt INTERACTION · 10 experiments
- USP9XQ93008 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
- ZHX2Q9Y6X8 · UniProt INTERACTION · 6 experiments
- Hif1aQ61221 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- repP0C6X7 · UniProt INTERACTION · 7 experiments
- GLI1P08151 · UniProt INTERACTION · 2 experiments · 2 筆來源紀錄
- ASB13Q8WXK3 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- ASB3Q9Y575-3 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- ASB8Q9H765 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- ATXN2Q99700-5 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
VHL 是 VCB（VHL-Elongin BC-CUL2）複合體的組成部分；此 E3 ubiquitin ligase complex 可引導目標蛋白進行依賴蛋白酶體的降解。VHL 與 CUL2 的交互作用取決於三聚體 VCB complex 的完整性。VHL 亦與 HIF1A、ADRB2 等蛋白質交互作用；來源指出，這些交互作用在不同氧氣條件下與目標蛋白的泛素化、降解或轉位相關。另有多種蛋白質交互作用及複合體關係，包括 LIMD1、EGLN1/PHD2、ELOB 與 CUL2 組成的複合體。
疾病與遺傳關聯
VHL 相關變異與嗜鉻細胞瘤易感性有關；該腫瘤可產生兒茶酚胺，來源描述的主要症狀為高血壓。von Hippel-Lindau disease 是由影響 VHL 的變異造成的顯性遺傳家族性癌症症候群，患者易發多種良性或惡性腫瘤，包括血管母細胞瘤、腎細胞癌、嗜鉻細胞瘤及胰臟腫瘤。家族性紅血球增多症 2 為影響 VHL 變異所致的體染色體隱性疾病，具有紅血球量增加等特徵。腎細胞癌亦與影響 VHL 的變異相關。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 9 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | VHL 參與 von Hippel-Lindau ubiquitination complex 介導的泛素化及後續蛋白酶體降解，似乎在 E3 ubiquitin ligase complex 中招募目標；有氧時可招募羥基化 HIF。VHL 也與 HIF1A、HIF1AN 及 histone deacetylases 相關而參與轉錄抑制，並依氧氣狀態泛素化 ADRB2；此外，藉由促進 RPTOR 泛素化與降解而負向調節 mTORC1。 | 含實驗來源 | 證據與來源Involved in the ubiquitination and subsequent proteasomal degradation via the von Hippel-Lindau ubiquitination complex. Seems to act as a target recruitment subunit in the E3 ubiquitin ligase complex and recruits hydroxylated hypoxia-inducible factor (HIF) under normoxic conditions. Involved in transcriptional repression through interaction with HIF1A, HIF1AN and histone deacetylases. Ubiquitinates, in an oxygen-responsive manner, ADRB2. Acts as a negative regulator of mTORC1 by promoting ubiquitination and degradation of RPTOR PMID 10944113 ↗ · PMID 17981124 ↗ · PMID 19584355 ↗ · PMID 34290272 ↗ |
| 分子活性 | 此筆功能註記將 VHL 的分子活動概括為蛋白質修飾，並特別標示蛋白質泛素化。 | 資料庫紀錄 | |
| 交互作用 | VHL 是 VCB 複合體的一部分，該 E3 ubiquitin ligase complex 引導目標蛋白依賴蛋白酶體降解；與 CUL2 的交互作用依賴三聚體複合體完整。VHL 經 beta domain 結合 HIF1A 的 NTAD domain，有氧時促進其降解，缺氧時則關聯於避免其泛素化降解及轉位入核。ADRB2 的羥基化、VHL 結合及後續泛素化降解在缺氧時大幅減少。來源另記載 VHL 與多種蛋白質的交互作用、特定異構型關係及複合體組成；DCUN1D1 可獨立於 CUL2 與 VHL 交互作用，促使 CUL2 neddylation，進而使 CRL substrates 多聚泛素化。 | 含實驗來源 | 證據與來源Component of the VCB (VHL-Elongin BC-CUL2) complex; this complex acts as a ubiquitin-ligase E3 and directs proteasome-dependent degradation of targeted proteins. Interacts with CUL2; this interaction is dependent on the integrity of the trimeric VCB complex. Interacts (via the beta domain) with HIF1A (via the NTAD domain); this interaction mediates degradation of HIF1A in normoxia and, in hypoxia, prevents ubiquitination and degradation of HIF1A by mediating hypoxia-induced translocation to the nucleus, a process which requires a hypoxia-dependent regulatory signal. Interacts with ADRB2; the interaction, in normoxia, is dependent on hydroxylation of ADRB2 and the subsequent VCB-mediated ubiquitination and degradation of ADRB2. Under hypoxia, hydroxylation, interaction with VHL, ubiquitination and subsequent degradation of ADRB2 are dramatically decreased. Interacts with RNF139, USP33 and JADE1. Found in a complex composed of LIMD1, VHL, EGLN1/PHD2, ELOB and CUL2. Isoform 1 and isoform 3 interact with LIMD1 (via LIM zinc-binding 2), AJUBA (via LIM domains) and WTIP (via LIM domains). Interacts with EPAS1. Interacts with CARD9. Interacts with DCUN1D1 independently of CUL2; this interaction engages DCUN1D1 in the VCB complex and triggers CUL2 neddylation and consequently cullin ring ligase (CRL) substrates polyubiquitylation. Interacts with ALAS1 (hydroxylated form). Interacts with IGFBP1 (By similarity) PMID 10205047 ↗ · PMID 10635329 ↗ · PMID 10944113 ↗ · PMID 11384984 ↗ · PMID 11641274 ↗ · PMID 11739384 ↗ · PMID 12004076 ↗ · PMID 12032852 ↗ · PMID 12050673 ↗ · PMID 12169691 ↗ · PMID 16234850 ↗ · PMID 17981124 ↗ · PMID 19208626 ↗ · PMID 19584355 ↗ · PMID 22286099 ↗ · PMID 23401859 ↗ · PMID 7660130 ↗ · PMID 9122164 ↗ |
| 細胞定位 | Isoform 1 主要位於細胞質，較少量位於細胞核或與膜相關；其位置註記亦包括內質網。該異構型可在細胞膜與 ADRB2 共定位。 | 含實驗來源 | 證據與來源Isoform 1; Cytoplasm; Cell membrane / Peripheral membrane protein; Endoplasmic reticulum; Nucleus; Found predominantly in the cytoplasm and with less amounts nuclear or membrane-associated. Colocalizes with ADRB2 at the cell membrane PMID 9751722 ↗ · PMID 19584355 ↗ · PMID 12169691 ↗ · PMID 34290272 ↗ |
| 細胞定位 | Isoform 3 平均分布於細胞核與細胞質，且不與膜相關。 | 含實驗來源 | 證據與來源Isoform 3; Cytoplasm; Nucleus; Equally distributed between the nucleus and the cytoplasm but not membrane-associated PMID 9751722 ↗ |
| 疾病關聯 | 嗜鉻細胞瘤是源自腎上腺髓質嗜鉻組織或交感神經節旁組織、可產生兒茶酚胺的腫瘤。腎上腺素與正腎上腺素分泌增加可造成持續或間歇性高血壓；影響 VHL 的變異與此病的易感性相關。 | 含實驗來源 | 證據與來源Pheochromocytoma PCC A catecholamine-producing tumor of chromaffin tissue of the adrenal medulla or sympathetic paraganglia. The cardinal symptom, reflecting the increased secretion of epinephrine and norepinephrine, is hypertension, which may be persistent or intermittent. Disease susceptibility is associated with variants affecting the gene represented in this entry MIM: 171300 PMID 12000816 ↗ · PMID 14500403 ↗ · PMID 9663592 ↗ |
| 疾病關聯 | von Hippel-Lindau disease 是顯性遺傳的家族性癌症症候群，患者易發多種良性或惡性腫瘤，包括視網膜、小腦及脊髓血管母細胞瘤、腎細胞癌、嗜鉻細胞瘤與胰臟腫瘤；此病由影響 VHL 的變異造成。第一型不伴嗜鉻細胞瘤，第二型伴有嗜鉻細胞瘤；第二型又依是否合併腎細胞癌與胰臟囊腫等表現細分為 2A 與 2B 型。 | 含實驗來源 | 證據與來源von Hippel-Lindau disease VHLD VHLD is a dominantly inherited familial cancer syndrome predisposing to a variety of malignant and benign neoplasms, most frequently retinal, cerebellar and spinal hemangioblastoma, renal cell carcinoma (RCC), pheochromocytoma, and pancreatic tumors. VHL type 1 is without pheochromocytoma, type 2 is with pheochromocytoma. VHL type 2 is further subdivided into types 2A (pheochromocytoma, retinal angioma, and hemangioblastomas without renal cell carcinoma and pancreatic cyst) and 2B (pheochromocytoma, retinal angioma, and hemangioblastomas with renal cell carcinoma and pancreatic cyst). The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 193300 PMID 10408776 ↗ · PMID 10533030 ↗ · PMID 10627136 ↗ · PMID 10635329 ↗ · PMID 12202531 ↗ · PMID 12807974 ↗ · PMID 16502427 ↗ · PMID 7728151 ↗ · PMID 7987306 ↗ · PMID 8493574 ↗ · PMID 8592333 ↗ · PMID 8634692 ↗ · PMID 8707293 ↗ · PMID 8730290 ↗ · PMID 8825918 ↗ · PMID 8956040 ↗ · PMID 9452032 ↗ · PMID 9452106 ↗ · PMID 9681856 ↗ · PMID 9829911 ↗ · PMID 9829912 ↗ |
| 疾病關聯 | 家族性紅血球增多症 2 是由影響 VHL 的變異造成的體染色體隱性疾病。其特徵包括血清紅血球量增加、紅血球祖細胞對 erythropoietin 過度敏感、血清 erythropoietin 增加及氧親和力正常；患者周邊血栓與腦血管事件風險較高。 | 含實驗來源 | 證據與來源Erythrocytosis, familial, 2 ECYT2 An autosomal recessive disorder characterized by an increase in serum red blood cell mass, hypersensitivity of erythroid progenitors to erythropoietin, increased erythropoietin serum levels, and normal oxygen affinity. Patients with ECYT2 carry a high risk for peripheral thrombosis and cerebrovascular events. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 263400 PMID 12393546 ↗ · PMID 12844285 ↗ · PMID 7977367 ↗ |
| 疾病關聯 | 腎細胞癌是一組異質性癌症，可為散發性或遺傳性，源自近端腎小管上皮細胞；影響 VHL 的變異與此病相關。其亞型包括透明細胞型、乳突型、嫌色細胞型、集合管癌（含腎髓質癌）及未分類型，其中透明細胞腎細胞癌最常見。 | 含實驗來源 | 證據與來源Renal cell carcinoma RCC Renal cell carcinoma is a heterogeneous group of sporadic or hereditary carcinoma derived from cells of the proximal renal tubular epithelium. It is subclassified into clear cell renal carcinoma (non-papillary carcinoma), papillary renal cell carcinoma, chromophobe renal cell carcinoma, collecting duct carcinoma with medullary carcinoma of the kidney, and unclassified renal cell carcinoma. Clear cell renal cell carcinoma is the most common subtype. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 144700 PMID 11986208 ↗ |
核酸與蛋白質序列
GCAGCTCCGCCCCGCGTCCGACCCGCGGATCCCGCGGCGT40CCGGCCCGGGTGGTCTGGATCGCGGAGGGAATGCCCCGGA80GGGCGGAGAACTGGGACGAGGCCGAGGTAGGCGCGGAGGA120GGCAGGCGTCGAAGAGTACGGCCCTGAAGAAGACGGCGGG160GAGGAGTCGGGCGCCGAGGAGTCCGGCCCGGAAGAGTCCG200GCCCGGAGGAACTGGGCGCCGAGGAGGAGATGGAGGCCGG240GCGGCCGCGGCCCGTGCTGCGCTCGGTGAACTCGCGCGAG280CCCTCCCAGGTCATCTTCTGCAATCGCAGTCCGCGCGTCG320TGCTGCCCGTATGGCTCAACTTCGACGGCGAGCCGCAGCC360CTACCCAACGCTGCCGCCTGGCACGGGCCGCCGCATCCAC400AGCTACCGAGGTCACCTTTGGCTCTTCAGAGATGCAGGGA440CACACGATGGGCTTCTGGTTAACCAAACTGAATTATTTGT480GCCATCTCTCAATGTTGACGGACAGCCTATTTTTGCCAAT520ATCACACTGCCAGTGTATACTCTGAAAGAGCGATGCCTCC560AGGTTGTCCGGAGCCTAGTCAAGCCTGAGAATTACAGGAG600ACTGGACATCGTCAGGTCGCTCTACGAAGATCTGGAAGAC640CACCCAAATGTGCAGAAAGACCTGGAGCGGCTGACACAGG680AGCGCATTGCACATCAACGGATGGGAGATTGAAGATTTCT720GTTGAAACTTACACTGTTTCATCTCAGCTTTTGATGGTAC760TGATGAGTCTTGATCTAGATACAGGACTGGTTCCTTCCTT800AGTTTCAAAGTGTCTCATTCTCAGAGTAAAATAGGCACCA840TTGCTTAAAAGAAAGTTAACTGACTTCACTAGGCATTGTG880ATGTTTAGGGGCAAACATCACAAAATGTAATTTAATGCCT920GCCCATTAGAGAAGTATTTATCAGGAGAAGGTGGTGGCAT960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。