基因總覽
USP8（ubiquitin specific peptidase 8）是蛋白質編碼基因，其產物屬於 peptidase C19 家族。這是一種去泛素化水解酶，具有多個結構區域，包括 N 端 MIT domain、Rhodanese domain，以及位於 C 端的 USP domain；蛋白質序列中另註有數段預測為無序的區域及一個 SH3-binding motif。這些結構特色構成 USP8 的分子架構；其主要角色是調節蛋白質上的泛素標記，並參與蛋白質周轉等細胞過程。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000307179 ★ | 50,424,405–50,514,421 | 20 |
| ENST00000396444 | 50,424,352–50,514,421 | 20 |
| ENST00000919048 | 50,424,352–50,514,421 | 20 |
| ENST00000956757 | 50,424,352–50,514,421 | 19 |
| ENST00000956759 | 50,424,352–50,514,421 | 21 |
| ENST00000956760 | 50,424,352–50,514,421 | 18 |
| ENST00000956761 | 50,424,352–50,514,421 | 18 |
| ENST00000956762 | 50,424,352–50,514,421 | 20 |
| ENST00000995501 | 50,424,352–50,514,421 | 19 |
| ENST00001108493 | 50,424,352–50,465,701 | 7 |
| ENST00001113604 | 50,424,352–50,459,582 | 5 |
| ENST00000425032 | 50,424,372–50,514,421 | 17 |
顯示 12/30 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
USP8 是去泛素化水解酶，可移除蛋白質上連接的泛素。其硫醇依賴性水解作用可切開由泛素 C 端 Gly 形成的酯鍵、硫酯鍵、醯胺鍵、胜肽鍵及異肽鍵，也能處理 Lys-48 與 Lys-63 連結的泛素鏈。藉由去除泛素，USP8 可調節蛋白質周轉並避免部分蛋白質遭降解；其催化活性在 M 期增強。
USP8 參與細胞增殖，並且是血清刺激後進入 S 期所必需的因子。它也調節內體上的泛素動態、貨物分選及早期內體膜運輸，並維持 ESCRT-0 的穩定性；內體蛋白質泛素化程度亦與胞器形態維持有關。USP8 去泛素化 EPS15，並調控酪胺酸激酶的穩定性。
在受體訊號調節方面，USP8 移除 EGFR 上的泛素，因而調節 EGFR 降解及下游 MAPK 訊號。它也可能調節 STAM2 與 RASGRF1 的穩定性；涉及 RNF128 的 T 細胞無反應性調節，則可能與含有 RNF128 和 OTUB1 的複合體形成有關。
USP8 另參與精子細胞頂體生物生成，過程涉及其與精子細胞 ESCRT-0 複合體及微管的互動。它可去泛素化 BIRC6/bruce、KIF23/MKLP1 與 BACE1；對 BACE1 的去泛素化會抑制其溶酶體降解，並調節 BACE 介導的 APP 切割及 amyloid-beta 形成。
Promoter 與基因調控
>USP8 ENST00000307179 GRCh38 chr15:50423405-50424505 strand=1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter AAAGCATTTACTAGACCTCGCTAGCCAGATTTCCCATCCCTGAGACACCTGGAATGTTCCTGAGGACTTA GTGACTACTGCCTAAAGCTCCACCCAAGTCAATTTTATGTTTACAGGCAACCGGAGCATCCAATCACCTT TCTCTAAGAGAGTACAAAGATCAGCTCGCGAGAAAGTTCAGACGTCTCATTTCGTTTCTATTACACGGGG CCTTCGCCCAACCAGACGGAGTCTTGCTCTGCTGCCCAGGCTGGAGTGCAGTAGCGCGATCTCGGCTCAT TGCAACCTTCGCTCCCCGGGTTTAAGCAATTCTCCTGCCTCAGCCACTGGAGTAGCTAGGATTACAGGCG CACGCCACCACGCCAAGCTAATTTTTTGTATTCTTAATAGAGACGGGGGTTTCACCATGTTGGCCAGGCT GGTCTCGAACTCCTGACCTCATCATTTGCCCGCCTCGGCCTCCCAAAGCGCTGGGATTACAGGCGTGAGC CACCGTGCCCAGCCTCGCCGGGGCCTTTTAAGTGACGTTAAAAATTGTACATAAAATATGTTTTAGGATA ATACTTGTTTTTCTTTGACCAAAGGCTTGGCTTCAGAGAATGTTTAGCCAGAAATAGAGGGGCGTTAAAT CCCCTTTTTTCTAATTTCCAATCTGAGGAGGAAAATAACGTAGTAAAGGGACGCAAGAGCAACCTTGCTT CTTCCACAACAAGGCCCAGGCGCCGCCTTGCAACCCGGAAATGCAGGGTGCAGTGCGGGGGGTAAGGGAC CGGCCAACTATGTTGACCCGACTCAGAGAAACCCCGCCCTTGCCGCCACCGCCCACCCATAACGTCCTCC TCGACCCTCCCTCGACCATCCCTCGCCCCGCGGCCCTCACCGAAAAGGGGAGGGCGGTGGAAGAGAGAGG AGTCAAGGGAGCGCACGCGAAGCCCCGCCCCTGCCGTGACGTCTGGAGACGCGACGCGTCGCCTCGCAAT GCAAATCGGGAAAAGGGGGTGAGCTGGGCTGGCTTCCGTCCTGGTAGCCAAGGCTAATTCTCCCTCGAGT TCTTGGGAGATGGGCATTTGGCGAGAAGGCTGGCGTTAGTGAAGCGCGCCC
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 1 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| USP8_1 ↗ | 15:50,424,405 | 正股 | 50,424,356–50,424,415 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR15_BD276 · promoter · 50423892–50424415 · regulatory
ENSR15_C724M · enhancer · 50424416–50425474 · regulatory
ENSR15_5FT87P · CTCF_binding_site · 50424697–50424718 · regulatory
· motif · 50424136–50424147 · motif
· motif · 50424136–50424147 · motif
· motif · 50424138–50424147 · motif
· motif · 50424205–50424215 · motif
· motif · 50424220–50424230 · motif
· motif · 50424247–50424257 · motif
· motif · 50424336–50424346 · motif
· motif · 50424471–50424482 · motif
· motif · 50424510–50424527 · motif
· motif · 50424534–50424556 · motif
· motif · 50424534–50424556 · motif
· motif · 50424699–50424715 · motif
· motif · 50424794–50424809 · motif
· motif · 50424796–50424809 · motif
· motif · 50424799–50424811 · motif
· motif · 50424802–50424809 · motif
· motif · 50424802–50424817 · motif
· motif · 50424818–50424827 · motif
· motif · 50424818–50424829 · motif
· motif · 50424818–50424829 · motif
· motif · 50424818–50424832 · motif
· motif · 50425004–50425015 · motif
· motif · 50425300–50425314 · motif
· motif · 50425415–50425429 · motif
· motif · 50425415–50425429 · motif
· motif · 50425422–50425433 · motif
· motif · 50427777–50427792 · motif
· motif · 50427782–50427794 · motif
· motif · 50427785–50427792 · motif
· motif · 50427916–50427928 · motif
在人類飢餓處理的纖維母細胞中，生長刺激後 USP8 水平上升；若細胞因細胞間接觸而停止生長，其水平則下降。
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：1118 aa
USP8 蛋白長 1118 個胺基酸，屬於 peptidase C19 家族。其註解包含 MIT、Rhodanese 與 USP domains；另有數段被註記為無序區域，以及一段 SH3-binding motif。C 端 USP domain 亦參與與 OTUB1 的互動。
蛋白質三維結構
細胞內定位
USP8 位於細胞質與細胞核，也可周邊性地附著於內體膜及細胞膜。 現有資料未提供其定位變化的條件或異構型差異。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 9 個夥伴
- CHMP1AQ9HD42 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- CHMP1BQ7LBR1 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
- CHMP4CQ96CF2 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- EPAS1Q99814 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- HIF1AQ16665 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- NBR1Q14596 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- SFNP31947 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
- YWHAEP62258 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
- YWHAZP63104 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
USP8 可與 RNF128、OTUB1 形成三元複合體，並透過 C 端 UCH catalytic domain 與 OTUB1 isoform 1 互動；它也透過 SH3 domain 與 STAM2 互動。資料另記載其與多種蛋白質互動，部分關係標示為依序列相似性推定。USP8 與 ESCRT-0 複合體及微管相關聯；這些關聯不等同於已明確界定的直接結合。微生物感染情境下，USP8 亦與 Zika virus non-structural protein 1 互動。
疾病與遺傳關聯
USP8 變異與 ACTH 分泌型腦下垂體腺瘤 4（PITA4）相關。此病可造成促腎上腺皮質激素分泌過多，進而使腎上腺皮質醇分泌增加，並導致 ACTH 依賴型 Cushing syndrome。資料指出相關疾病由影響 USP8 的變異所致；未提供特定變異或其作用機制。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 7 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | USP8 是去泛素化水解酶，可移除蛋白質上的泛素，包括 Lys-48 與 Lys-63 連結的泛素鏈，從而調節蛋白質周轉並避免降解；其催化活性在 M 期增強。它參與細胞增殖，且血清刺激後進入 S 期需要 USP8。USP8 也調節內體泛素動態、貨物分選、早期內體膜運輸及 ESCRT-0 穩定性，並可影響 EGFR、EPS15、BACE1 等蛋白質的泛素化與降解；另涉及頂體生成及可能的 T 細胞無反應性調節。 | 含實驗來源 | 證據與來源Hydrolase that can remove conjugated ubiquitin from proteins and therefore plays an important regulatory role at the level of protein turnover by preventing degradation. Converts both 'Lys-48' an 'Lys-63'-linked ubiquitin chains. Catalytic activity is enhanced in the M phase. Involved in cell proliferation. Required to enter into S phase in response to serum stimulation. May regulate T-cell anergy mediated by RNF128 via the formation of a complex containing RNF128 and OTUB1. Probably regulates the stability of STAM2 and RASGRF1. Regulates endosomal ubiquitin dynamics, cargo sorting, membrane traffic at early endosomes, and maintenance of ESCRT-0 stability. The level of protein ubiquitination on endosomes is essential for maintaining the morphology of the organelle. Deubiquitinates EPS15 and controls tyrosine kinase stability. Removes conjugated ubiquitin from EGFR thus regulating EGFR degradation and downstream MAPK signaling. Involved in acrosome biogenesis through interaction with the spermatid ESCRT-0 complex and microtubules. Deubiquitinates BIRC6/bruce and KIF23/MKLP1. Deubiquitinates BACE1 which inhibits BACE1 lysosomal degradation and modulates BACE-mediated APP cleavage and amyloid-beta formation PMID 16520378 ↗ · PMID 17711858 ↗ · PMID 18329369 ↗ · PMID 27302062 ↗ · PMID 9628861 ↗ |
| 分子活性 | USP8 具有硫醇依賴性水解活性，可水解由泛素 C 端 Gly 形成的酯鍵、硫酯鍵、醯胺鍵、胜肽鍵及異肽鍵。泛素是長 76 個胺基酸的蛋白質，可附著於其他蛋白質，作為細胞內的標的訊號。 | 含實驗來源 | 證據與來源Thiol-dependent hydrolysis of ester, thioester, amide, peptide and isopeptide bonds formed by the C-terminal Gly of ubiquitin (a 76-residue protein attached to proteins as an intracellular targeting signal). PMID 9628861 ↗ |
| 交互作用 | USP8 與 RNF128、OTUB1 形成三元複合體，並透過 C 端 UCH catalytic domain 與 OTUB1 isoform 1 互動；它也透過 SH3 domain 與 STAM2 互動。資料記載 USP8 與 DNAJB3、EGFR、EPS15、RASGRF1、RNF41、YWHAE、YWHAG、YWHAZ、NBR1、IST1、BIRC6/bruce 及 KIF23/MKLP1 互動，其中部分標示為依序列相似性推定。它另與 ESCRT-0 複合體及微管相關聯，部分關係同樣標示為推定。 | 含實驗來源 | 證據與來源Forms a ternary complex with RNF128 and OTUB1. Interacts (via C-terminal UCH catalytic domain) with OTUB1 isoform 1. Interacts with STAM2 (via SH3 domain). Interacts with DNAJB3, EGFR, EPS15, RASGRF1, RNF41, YWHAE, YWHAG and YWHAZ (By similarity). Interacts with NBR1, RASGRF1, RNF41 and IST1. Associates with the ESCRT-0 complex and with microtubules (By similarity). Interacts with BIRC6/bruce and KIF23/MKLP1 PMID 17035239 ↗ · PMID 17711858 ↗ · PMID 18329369 ↗ · PMID 19129480 ↗ · PMID 19427866 ↗ |
| 交互作用 | 在微生物感染情境下，USP8 與 Zika virus non-structural protein 1 互動。 | 含實驗來源 | |
| 細胞定位 | USP8 位於細胞質與細胞核，也可作為周邊膜蛋白定位於內體膜及細胞膜。 | 含實驗來源 | 證據與來源Cytoplasm; Nucleus; Endosome membrane / Peripheral membrane protein; Cell membrane / Peripheral membrane protein PMID 16520378 ↗ · PMID 17711858 ↗ · PMID 19427866 ↗ · PMID 28505279 ↗ |
| 調控 | 在人類飢餓處理的纖維母細胞中，生長刺激會使 USP8 水平上升；由細胞間接觸誘發生長停滯時，USP8 水平則下降。 | 含實驗來源 | 證據與來源Upon growth stimulation in starved human fibroblasts. Decreases in response to growth arrest induced by cell-cell contact PMID 9628861 ↗ |
| 疾病關聯 | USP8 變異可造成 ACTH 分泌型腦下垂體腺瘤 4（PITA4），此類腦下垂體腺瘤會分泌過多促腎上腺皮質激素，導致腎上腺皮質醇過度分泌及 ACTH 依賴型 Cushing syndrome。臨床表現可包括臉部與軀幹肥胖、腹部伸展紋、肌肉無力、骨質疏鬆、動脈高血壓及糖尿病。 | 含實驗來源 | 證據與來源Pituitary adenoma 4, ACTH-secreting PITA4 A form of pituitary adenoma, a neoplasm of the pituitary gland and one of the most common neuroendocrine tumors. Pituitary adenomas are clinically classified as functional and non-functional tumors, and manifest with a variety of features, including local invasion of surrounding structures and excessive hormone secretion. Functional pituitary adenomas are further classified by the type of hormone they secrete. PITA4 results in excessive production of adrenocorticotropic hormone. This leads to hypersecretion of cortisol by the adrenal glands and ACTH-dependent Cushing syndrome. Clinical manifestations of Cushing syndrome include facial and truncal obesity, abdominal striae, muscular weakness, osteoporosis, arterial hypertension, diabetes. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 219090 PMID 28505279 ↗ |
核酸與蛋白質序列
GAGCTGGGCTGGCTTCCGTCCTGGTAGCCAAGGCTAATTC40TCCCTCGAGTTCTTGGGAGATGGGCATTTGGCGAGAAGGC80TGGCGTTAGTGAAGCGCGCCCGGCGTCACGGAAAGAAGCA120CTTGTAAGGAAATATAGCATCCATTGTGAAAGTGGAAAAG160TAAAGATAATTCATCATGCCTGCTGTGGCTTCAGTTCCTA200AAGAACTCTACCTCAGTTCTTCACTAAAAGACCTTAATAA240GAAGACAGAAGTTAAACCAGAGAAAATAAGCACTAAGAGT280TATGTGCACAGTGCCCTGAAGATCTTTAAGACAGCAGAAG320AATGCAGATTAGATCGTGATGAGGAAAGGGCCTATGTACT360ATATATGAAATACGTGACTGTTTATAATCTTATCAAAAAA400AGACCTGATTTCAAGCAACAGCAGGATTATTTCCATTCAA440TACTTGGACCTGGAAACATCAAAAAAGCTGTCGAAGAAGC480TGAAAGACTCTCTGAAAGCCTTAAATTAAGATATGAAGAA520GCTGAAGTCCGGAAAAAACTTGAGGAAAAAGACAGGCAGG560AGGAAGCACAGCGGCTACAACAAAAAAGGCAGGAAACAGG600AAGAGAGGATGGTGGCACATTGGCTAAAGGCTCTTTGGAG640AATGTTTTGGATTCCAAAGACAAAACCCAAAAGAGCAATG680GTGAAAAGAATGAAAAATGTGAGACCAAAGAGAAAGGAGC720AATCACAGCAAAGGAACTATACACAATGATGACGGATAAA760AACATCAGCTTGATTATAATGGATGCTCGAAGAATGCAGG800ATTATCAGGATTCCTGTATTTTACATTCTCTCAGTGTTCC840TGAAGAAGCCATCAGTCCAGGAGTCACTGCTAGTTGGATT880GAAGCACACCTGCCAGATGATTCTAAAGACACATGGAAGA920AGAGGGGGAATGTGGAGTATGTGGTACTTCTTGACTGGTT960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。