基因總覽
USP18 是蛋白質編碼基因，產物屬於 peptidase C19 家族，具有 USP 結構域。這種蛋白質是受干擾素誘導的 ISG15 特異性蛋白酶，主要角色之一是調節細胞內與 ISG15 結合的蛋白質平衡。USP18 另有不同異構型；其中一種具有核內蛋白質去 ISGylation 的主要酵素功能。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000215794 ★ | 18,150,170–18,177,397 | 11 |
| ENST00000896317 | 18,148,399–18,177,397 | 11 |
| ENST00000896318 | 18,148,611–18,177,397 | 11 |
| ENST00000896320 | 18,148,611–18,177,397 | 12 |
| ENST00000896319 | 18,148,631–18,177,397 | 11 |
| ENST00000699060 | 18,149,843–18,177,397 | 10 |
| ENST00000896322 | 18,149,843–18,177,397 | 11 |
| ENST00000896323 | 18,149,843–18,177,397 | 10 |
| ENST00000896324 | 18,149,843–18,177,397 | 11 |
| ENST00000896325 | 18,149,843–18,177,397 | 9 |
| ENST00000912381 | 18,149,843–18,177,397 | 4 |
| ENST00000949086 | 18,149,843–18,177,397 | 11 |
顯示 12/17 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
USP18 可移除蛋白質上的 ISG15，調節蛋白質 ISGylation。它能切斷 ISG15 與受修飾蛋白質之間的異肽鍵，因此參與維持細胞內 ISG15 結合蛋白質的適當平衡。來源也指出，USP18 可對核內蛋白質進行去 ISGylation；這項酵素活性與異構型 1 相似的描述並未進一步限定為某一作用情境。
在先天免疫訊號中，USP18 透過去 ISGylation 作用於 CGAS，負向調節 cGAS-STING 訊號。另一方面，USP18 可與 USP20 作為分子接頭，藉由去泛素化 STING1，促進先天抗病毒反應。這些描述涉及不同的調節作用，來源未將兩者合併為單一方向的效應。
USP18 也參與 T 細胞活化與 T-helper 17（Th17）細胞分化。它藉由去泛素化 TAK1，可能使 TAK1-TAB 複合體維持穩定狀態；在 T 細胞受 TCR 活化後，這與限制 NF-kappa-B、NFAT 和 JNK 的活化，以及抑制 IL2 表現有關。
在第一型干擾素訊號方面，USP18 參與負向調節干擾素引發的發炎反應。STAT2 可將 USP18 招募至第一型干擾素受體次單元 IFNAR2；USP18 隨後干擾干擾素、IFNAR1 與 IFNAR2 三元複合體的組裝，抑制第一型干擾素訊號。
Promoter 與基因調控
>USP18 ENST00000215794 GRCh38 chr22:18149170-18150270 strand=1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter TTTTTAGACGGAGTCTTGCTCTTGTCGATCTCTGCTCACTGCAACCTCCGCTTCTTGGGTTCAAGTTATT CTCCTGCCTCAGCCTCTTAAGTAGCTGGGATTAAGCGCCACCACGCCGAGCTAATTTTTGTACTTTTAGT AGAGATGGGGTTTCACTATGTTGGTCAGGCTGGTCTCGAACTCCTGACCTCAGGTGATCCGCCTGCCTCA GCATCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGTGTGAGCCACCGCGCCCCCTGACCCCTTCTTAAGTGGAGAAATA TCTGTATCTGCATGCCCACAGGGGAGCTCCTAATTACACCATGTGCCGCATCCAAGCCACAGGCCGGTGA TGTGAAGACACCCGATCCAAGAAATACAATAGCATTAAGAAAGAAAAAATGCTGCCATGGATACTACCAA ACGCCAAATGACTCTAACACGTAGGCTAATTGCAAGGACCTTAAAATCGCAAATAAAAAGGCGCCTGTAG GTCGGGCGCGGTGGCCCACACCTGTAATCCCAGCACTTTAGGAGGCGGGCGGATCACCTGAGACCAGCCT GGCCAGCATGGCGGAACCCCATCGCTACTAAAATACAAAAATTAGCCAGGAGTGGTGGCGCATGCCTGTA ATCCCAGCTACTCCGGAGCCTGAGGCAGGAGAATCGCTTGAACCCAGGAGGCGGAGTTTGCAGTGAACCG AGACAGCGCAACCGCACTCCAGCCTGGACGACAGAATGAGACTCCGTCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAGCGAGGGCTGGAAGTCTGGAGCAGGTGCGCGGCTGCAACGGCAGCCGCGGGAAGCTCGGGCCGGCAG GGTTTCCCCGCACGCTGGCGCCCAGCTCCCGGCGCGGAGGCCGCTGTAAGTTTCGCTTTCCATTCAGTGG AAAACGAAAGCTGGGCGGGGTGCCACGAGCGCGGGGCCAGACCAAGGCGGGCCCGGAGCGGAACTTCGGT CCCAGCTCGGTCCCCGGCTCAGTCCCGACGTGGAACTCAGCAGCGGAGGCTGGACGCTTGCATGGCGCTT GAGGCAAGTTCGGGGCTCATTTTGGAAGTTTTCTTTCTAGCACAGACATCC
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 2 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| USP18_2 ↗ | 22:18,149,869 | 正股 | 18,149,820–18,149,879 |
| USP18_1 ↗ | 22:18,150,170 | 正股 | 18,150,121–18,150,180 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR22_5698FR · CTCF_binding_site · 18145889–18145910 · regulatory
ENSR22_B5L8S · promoter · 18149406–18150180 · regulatory
ENSR22_997HT · enhancer · 18150181–18150682 · regulatory
· motif · 18145891–18145907 · motif
· motif · 18146493–18146506 · motif
· motif · 18148533–18148544 · motif
· motif · 18148595–18148610 · motif
· motif · 18148595–18148610 · motif
· motif · 18149148–18149155 · motif
· motif · 18149345–18149360 · motif
· motif · 18149350–18149362 · motif
· motif · 18149353–18149360 · motif
· motif · 18149418–18149431 · motif
· motif · 18149421–18149433 · motif
· motif · 18149424–18149431 · motif
· motif · 18149962–18149971 · motif
· motif · 18153211–18153223 · motif
· motif · 18153213–18153220 · motif
· motif · 18153213–18153228 · motif
· motif · 18154790–18154803 · motif
· motif · 18154790–18154803 · motif
USP18 的表現受第一型干擾素誘導，其中以 IFN-beta 為主。
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：372 aa
USP18 蛋白長 372 個胺基酸，屬於 peptidase C19 家族；第 55–370 位胺基酸範圍標註為 USP 結構域。第 19–45 位為無序區。與 STAT2 及 IFNAR2 作用相關的區段分布於多個位置，包括第 51–112 位、第 303–312 位與第 313–372 位；其中第 303–312 位區段也被標註為第一型干擾素訊號負向調節所必需。
蛋白質三維結構
細胞內定位
異構型 1 位於細胞質；異構型 2 則可位於細胞核與細胞質。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 3 個夥伴
- HTTP42858 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- IFNAR2P48551 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- ISG15P05161 · UniProt INTERACTION · 9 experiments
USP18 與 STAT2 直接交互作用，並可經 STAT2 間接與 IFNAR2 相關；此關係伴隨干擾素受體三元複合體組裝受抑及第一型干擾素訊號降低。USP18 也與 STING1、USP20 交互作用；來源指出 USP18 和 USP20 可作為分子接頭，促進 STING1 去泛素化，但未說明這些交互作用均為直接結合。
疾病與遺傳關聯
USP18 的基因變異與 Pseudo-TORCH syndrome 2（PTORCH2）相關；來源將此病描述為自體隱性多系統疾病。其特徵包括產前開始的顱內出血、鈣化、腦部畸形、肝功能障礙，且常有血小板減少；患者也可能出現呼吸功能不全與癲癇，並在嬰兒期死亡。疾病表現類似子宮內感染的後遺症，但來源指出沒有感染因子的證據。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 8 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | USP18 是受干擾素誘導的 ISG15 特異性蛋白酶，透過切斷 ISG15 結合物中的異肽鍵調節蛋白質 ISGylation，維持細胞內 ISG15 結合蛋白質平衡。它可去 ISGylation CGAS，以負向調節 cGAS-STING 訊號；也會去泛素化 TAK1，可能使 TAK1-TAB 複合體維持穩定，進而限制 T 細胞活化後的多種訊號與 IL2 表現。USP18 另與 USP20 協同去泛素化 STING1，促進先天抗病毒反應，並負向調節第一型干擾素引發的發炎及訊號。 | 含實驗來源 | 證據與來源Interferon-induced ISG15-specific protease that plays a crucial role for maintaining a proper balance of ISG15-conjugated proteins in cells. Regulates protein ISGylation by efficiently cleaving ISG15 conjugates linked via isopeptide bonds. Acts as a negative regulator of cGAS-STING signaling be mediating deISGylation of CGAS. Regulates T-cell activation and T-helper 17 (Th17) cell differentiation by deubiquitinating TAK1, likely to keep TAK1-TAB complexes in steady conditions. In turn, restricts activation of NF-kappa-B, NFAT, and JNK as well as expression of IL2 in T-cells after TCR activation. Acts as a molecular adapter with USP20 to promote innate antiviral response through deubiquitinating STING1. Involved also in the negative regulation of the inflammatory response triggered by type I interferon. Upon recruitment by STAT2 to the type I interferon receptor subunit IFNAR2 interferes with the assembly of the ternary interferon-IFNAR1-IFNAR2 complex and acts as a negative regulator of the type I interferon signaling pathway PMID 11788588 ↗ · PMID 23825189 ↗ · PMID 27325888 ↗ · PMID 27801882 ↗ · PMID 28165510 ↗ · PMID 38421872 ↗ |
| 功能 | USP18 的一種異構型具有與異構型 1 相似的酵素活性，並干擾第一型干擾素訊號；USP18 也是核內蛋白質去 ISGylation 的主要酵素。 | 含實驗來源 | 證據與來源Has enzymatic activity similar to isoform 1 and interferes with type I interferon signaling. Major deISGylation enzyme for nuclear proteins PMID 22170061 ↗ |
| 分子活性 | 此酵素以硫醇依賴方式水解酯鍵、硫酯鍵、醯胺鍵、胜肽鍵及異肽鍵；這些鍵由 ubiquitin 的 C 端 Gly 形成。ubiquitin 是由 76 個胺基酸組成的蛋白質，作為細胞內的標的訊號附著於其他蛋白質。 | 含實驗來源 | 證據與來源Thiol-dependent hydrolysis of ester, thioester, amide, peptide and isopeptide bonds formed by the C-terminal Gly of ubiquitin (a 76-residue protein attached to proteins as an intracellular targeting signal). PMID 27801882 ↗ |
| 交互作用 | USP18 與 STAT2 直接交互作用，並經 STAT2 間接與 IFNAR2 相關；此關係會負向調節干擾素、IFNAR1 與 IFNAR2 三元複合體的組裝，抑制第一型干擾素訊號。USP18 也與 STING1 及 USP20 交互作用。 | 含實驗來源 | 證據與來源Interacts with STAT2; the interaction is direct. Interacts with IFNAR2; indirectly via STAT2, it negatively regulates the assembly of the ternary interferon-IFNAR1-IFNAR2 complex and inhibits type I interferon signaling. Interacts with STING1. Interacts with USP20 PMID 28165510 ↗ · PMID 31836668 ↗ · PMID 32092142 ↗ |
| 細胞定位 | 異構型 1 位於細胞質。 | 含實驗來源 | |
| 細胞定位 | 異構型 2 位於細胞核與細胞質。 | 含實驗來源 | |
| 調控 | USP18 受第一型干擾素誘導，其中以 IFN-beta 為主。 | 含實驗來源 | |
| 疾病關聯 | USP18 基因變異會造成 Pseudo-TORCH syndrome 2（PTORCH2），這是一種自體隱性多系統疾病，產前即可出現顱內出血、鈣化、腦部畸形、肝功能障礙，且常伴血小板減少。患者可能有呼吸功能不全與癲癇，並在嬰兒期死亡。其表現類似子宮內感染後遺症，但沒有感染因子的證據。 | 含實驗來源 | 證據與來源Pseudo-TORCH syndrome 2 PTORCH2 An autosomal recessive multisystem disorder characterized by antenatal onset of intracranial hemorrhage, calcification, brain malformations, liver dysfunction, and often thrombocytopenia. Affected individuals tend to have respiratory insufficiency and seizures, and die in infancy. The phenotype resembles the sequelae of intrauterine infection, but there is no evidence of an infectious agent. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 617397 PMID 27325888 ↗ |
核酸與蛋白質序列
AGTCCCGACGTGGAACTCAGCAGCGGAGGCTGGACGCTTG40CATGGCGCTTGAGAGATTCCATCGTGCCTGGCTCACATAA80GCGCTTCCTGGAAGTGAAGTCGTGCTGTCCTGAACGCGGG120CCAGGCAGCTGCGGCCTGGGGGTTTTGGAGTGATCACGAA160TGAGCAAGGCGTTTGGGCTCCTGAGGCAAATCTGTCAGTC200CATCCTGGCTGAGTCCTCGCAGTCCCCGGCAGATCTTGAA240GAAAAGAAGGAAGAAGACAGCAACATGAAGAGAGAGCAGC280CCAGAGAGCGTCCCAGGGCCTGGGACTACCCTCATGGCCT320GGTTGGTTTACACAACATTGGACAGACCTGCTGCCTTAAC360TCCTTGATTCAGGTGTTCGTAATGAATGTGGACTTCACCA400GGATATTGAAGAGGATCACGGTGCCCAGGGGAGCTGACGA440GCAGAGGAGAAGCGTCCCTTTCCAGATGCTTCTGCTGCTG480GAGAAGATGCAGGACAGCCGGCAGAAAGCAGTGCGGCCCC520TGGAGCTGGCCTACTGCCTGCAGAAGTGCAACGTGCCCTT560GTTTGTCCAACATGATGCTGCCCAACTGTACCTCAAACTC600TGGAACCTGATTAAGGACCAGATCACTGATGTGCACTTGG640TGGAGAGACTGCAGGCCCTGTATACGATCCGGGTGAAGGA680CTCCTTGATTTGCGTTGACTGTGCCATGGAGAGTAGCAGA720AACAGCAGCATGCTCACCCTCCCACTTTCTCTTTTTGATG760TGGACTCAAAGCCCCTGAAGACACTGGAGGACGCCCTGCA800CTGCTTCTTCCAGCCCAGGGAGTTATCAAGCAAAAGCAAG840TGCTTCTGTGAGAACTGTGGGAAGAAGACCCGTGGGAAAC880AGGTCTTGAAGCTGACCCATTTGCCCCAGACCCTGACAAT920CCACCTCATGCGATTCTCCATCAGGAATTCACAGACGAGA960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。