基因總覽
ubiquitin specific peptidase 15 是一種蛋白質編碼基因，其產物屬於 peptidase C19 家族，具有去泛素化酵素活性。蛋白質含有 DUSP 與 USP 結構域，另有多段被註記為無序的區域；這些結構特色與其作為泛素修飾調節者的身分相符。USP15 可調節多種細胞途徑，來源指出其涉及 TGF-beta 受體訊息傳遞、NF-kappa-B 與 RNF41/NRDP1-PRKN 相關途徑。其功能涵蓋訊息傳遞、細胞內運輸、粒線體自噬及免疫調節等不同面向。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000280377 ★ | 62,260,404–62,416,389 | 22 |
| ENST00000353364 | 62,260,338–62,416,389 | 21 |
| ENST00000312635 | 62,260,338–62,336,690 | 7 |
| ENST00000886867 | 62,260,338–62,416,389 | 20 |
| ENST00000886868 | 62,260,338–62,416,389 | 22 |
| ENST00000886869 | 62,260,338–62,416,389 | 20 |
| ENST00000913305 | 62,260,338–62,416,389 | 21 |
| ENST00000957645 | 62,260,338–62,416,389 | 22 |
| ENST00000957646 | 62,260,338–62,416,389 | 17 |
| ENST00000957647 | 62,260,338–62,416,389 | 21 |
| ENST00000957648 | 62,260,338–62,416,389 | 23 |
| ENST00000957649 | 62,260,338–62,416,389 | 19 |
顯示 12/24 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
USP15 是一種水解酵素，可移除附著於目標蛋白的泛素。其反應依賴硫醇，能水解由泛素 C 端 Gly 形成的酯、硫酯、醯胺、胜肽及異胜肽鍵；也能作用於單泛素化底物，以及 Lys-27、Lys-48 和 Lys-63 連結的多泛素鏈。透過改變蛋白質上的泛素標記，USP15 參與多種訊息傳遞與細胞調控途徑。
在 TGF-beta 受體訊息傳遞中，USP15 被描述為重要調節者，但其確切機制仍未完全釐清。一項報告指出，它可促進單泛素化 R-SMAD（SMAD1、SMAD2 和／或 SMAD3）去泛素化，減輕對 R-SMAD 的抑制並促進 TGF-beta 標的基因活化；另一項報告則指出，USP15 可使 TGFBR1 去泛素化並穩定其蛋白質，進而增強 TGF-beta 訊號。這些結果呈現了來源所述的不同調節方式。
USP15 也透過去泛素化影響其他細胞過程。它可在 COP9 signalosome complex（CSN）中作為相關成分，藉由調節 NFKBIA 去泛素化參與 NF-kappa-B 路徑，並作用於與 VCP 結合的底物。對 SQSTM1 去泛素化則與胞內體組織有關：泛素化 SQSTM1 形成分子橋，限制相關囊泡停留於核周區域；去泛素化會解除此限制，讓囊泡較快運送至細胞周邊。USP15 也可能透過組蛋白 H2B 去泛素化調節基因表現和／或 DNA 修復。
在粒線體自噬方面，USP15 可抵銷 PRKN 的作用。它水解 PRKN 加到 MFN2 等目標蛋白上的 Lys-48 與 Lys-63 連結多泛素鏈，降低 PRKN 推動粒線體自噬的能力，因此被描述為粒線體自噬抑制因子。免疫調節方面，USP15 會移除 CARD9 上的 Lys-27 連結泛素，造成 CARD9 失活，並因此負向調節抗真菌免疫。微生物感染相關資料另指出，USP15 可保護 APC 與人類乳突病毒第 16 型蛋白質 E6，避免其經泛素－蛋白酶體途徑降解。
Promoter 與基因調控
>USP15 ENST00000280377 GRCh38 chr12:62259404-62260504 strand=1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter GGCTTTCAGAAGGAGAGGCAGTGAGTGTGCTATACTGTATAGCATGTGGGCTCTTGAACCAGCCTCTCCA CTCACCTCTCCACCTGCTGTGTGACCTTGGCATTTGATTTTTAAGCGACTCGATTTTCTATTTTGTAACA TAATCGTTGACTTCAAATTAAAGACATATCTAGTTTCATTTCAGGTGTACGGCACCATACGAAGATGGGG CTAAGAAAATGTTACTATCCTGTATAAACAAGAGGGTTTCTCGCACGTTTTCTTCCTTTAGTATCTGGCA TTATTCAATACTGTCCATATTCTACTCCCTGTTCACCGATGAACTGGGACATGTTTTTCACTGCAGCTTA GTCGTCTGGGTGTGCCTGGGGAGGCGTCACAAAGAGCCTATAAAGGGTCCCCACCTACAACGGGAGTAAG AGCGCTGGAAGGAACCCAGGAAGGGCATGGAGACCAAGCGTTCGGTTTCGGAGTGTTTTTTGTGTGTGCC CATATTCACCGAGCTTGGGTTCTCCCACTCGTAACGAAAAGCCCAGTCACTGAGCTGCTACATTTTCTGC CATATCTTAGCCGTCCCCACGCCCCCACACCACCGCCCCACCCTACCTCACCCTCAAGCGTGAGTGAATG CGCAAATAAGGGTTTTCAAGGCGTCAGTGGGAAAGAGGGAGGGGAAGGCAACGCTGAGGACGGGAGGACA GGGCGGTGGCATCCCTCTAGCGAGAGAGAGCCAGAGCCCTCGGCGGCGAGGAAAGCTAAAACCCGGCAGT CCCGGGCCAGAGGAGGCCAAGGCAAGATGCTGGACGGGCGGGGACCGATGGGGGGCAGCAGACCATGGCC GCGCACCCAGTGCGCCCCCGGGGCCTCCTCTTGTCCCGAGGAGCACCCCCGCTCCCGGTGTCTTTTGGTT TCGACCGGCCGACTGGGAGGGGCCGTGGGACGCCATTCCCATAATGCTCTGGGGCGTGCCGCCGCCGTCG CTGCCACCTCCCCTACCGCTAGTGGAAGAAGATGGCGGAAGGCGGAGCGGCGGATCTGGACACCCAGCGG TCTGACATCGCGACGCTGCTCAAAACCTCGCTCCGGAAAGGGGACACCTGG
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 1 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| USP15_1 ↗ | 12:62,260,404 | 正股 | 62,260,355–62,260,414 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR12_9WP76 · enhancer · 62256779–62257176 · regulatory
ENSR12_5JMDFL · CTCF_binding_site · 62259099–62259120 · regulatory
ENSR12_BGCLJ · promoter · 62259848–62260414 · regulatory
ENSR12_5JMDLR · CTCF_binding_site · 62260214–62260235 · regulatory
ENSR12_5JMDMM · CTCF_binding_site · 62260404–62260425 · regulatory
ENSR12_C86RS · enhancer · 62260415–62261616 · regulatory
ENSR12_83SFJX · enhancer · 62264842–62265016 · regulatory
· motif · 62258388–62258401 · motif
· motif · 62259101–62259117 · motif
· motif · 62259122–62259133 · motif
· motif · 62259220–62259232 · motif
· motif · 62259981–62259994 · motif
· motif · 62260032–62260047 · motif
· motif · 62260163–62260174 · motif
· motif · 62260216–62260232 · motif
· motif · 62260285–62260298 · motif
· motif · 62260303–62260317 · motif
· motif · 62260406–62260422 · motif
· motif · 62260413–62260423 · motif
· motif · 62260452–62260467 · motif
· motif · 62260496–62260505 · motif
· motif · 62260589–62260598 · motif
· motif · 62260654–62260667 · motif
· motif · 62260679–62260692 · motif
· motif · 62260942–62260955 · motif
· motif · 62260988–62261003 · motif
· motif · 62260995–62261003 · motif
· motif · 62261111–62261120 · motif
· motif · 62261111–62261120 · motif
· motif · 62261220–62261226 · motif
· motif · 62261315–62261327 · motif
· motif · 62261531–62261546 · motif
· motif · 62264259–62264271 · motif
· motif · 62264418–62264430 · motif
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：981 aa
USP15 蛋白質長 981 個胺基酸，屬於 peptidase C19 家族，含有位於胺基端的 DUSP 結構域（第 7–118 位）及 USP 結構域（第 289–933 位）。第 2–223 位區域與 SART3 交互作用；第 216–237、629–694 及 952–981 位則註記為無序區域。
蛋白質三維結構
細胞內定位
USP15 被報告位於細胞質、細胞核與粒線體。 現有定位資料列出這些區域，但未說明定位是否會隨條件改變，也未提供異構型間的定位差異。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 17 個夥伴
- CARD9Q9H257 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- CCDC57Q2TAC2 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- INCA1Q0VD86 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- MAD1L1Q9Y6D9 · UniProt INTERACTION · 3 experiments · 2 筆來源紀錄
- SPDL1Q96EA4 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- SYVN1Q86TM6 · UniProt INTERACTION · 8 experiments
- TIFABQ6ZNK6 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
- TRIM21P19474 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- URM1Q9BTM9 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- DMWDG5E9A7 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- GEMIN4P57678 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- GOLGA2Q08379 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- GOLGA6AQ9NYA3 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- LMNAP02545 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- PIBF1Q4G0R1 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- SPRED1Q7Z699 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- TEX11Q8IYF3-3 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
USP15 被確認與 COP9 signalosome complex（CSN）形成複合體，並與 SMURF2、SMAD7 形成複合體。它與 SMAD1、SMAD2、SMAD3 及 SART3 的交互作用為直接；另與 TGFBR1、INCA1 有交互作用。與 RNF20、RNF40 及 PRKN 的交互作用則標示為可能。雖有同源二聚體結構的報告，但尚不清楚 USP15 在體內是否形成同源二聚體。微生物感染情境下，USP15 也與人類乳突病毒第 16 型蛋白質 E6 交互作用。
疾病與遺傳關聯
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 6 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | USP15 是去泛素化水解酵素，可調節 TGF-beta 受體訊息傳遞、NF-kappa-B 及 RNF41/NRDP1-PRKN 相關途徑。TGF-beta 調節機制尚未完全釐清：報告分別提出其可促進單泛素化 R-SMAD 去泛素化，或使 TGFBR1 去泛素化並穩定化。USP15 也作用於多種泛素鏈，參與組蛋白 H2B 去泛素化、抑制粒線體自噬、調節胞內體運輸及負向調節抗真菌免疫。 | 含實驗來源 | 證據與來源Hydrolase that removes conjugated ubiquitin from target proteins and regulates various pathways such as the TGF-beta receptor signaling, NF-kappa-B and RNF41/NRDP1-PRKN pathways. Acts as a key regulator of TGF-beta receptor signaling pathway, but the precise mechanism is still unclear: according to a report, acts by promoting deubiquitination of monoubiquitinated R-SMADs (SMAD1, SMAD2 and/or SMAD3), thereby alleviating inhibition of R-SMADs and promoting activation of TGF-beta target genes. According to another reports, regulates the TGF-beta receptor signaling pathway by mediating deubiquitination and stabilization of TGFBR1, leading to an enhanced TGF-beta signal. Able to mediate deubiquitination of monoubiquitinated substrates, 'Lys-27'-, 'Lys-48'- and 'Lys-63'-linked polyubiquitin chains. May also regulate gene expression and/or DNA repair through the deubiquitination of histone H2B. Acts as an inhibitor of mitophagy by counteracting the action of parkin (PRKN): hydrolyzes cleavage of 'Lys-48'- and 'Lys-63'-linked polyubiquitin chains attached by parkin on target proteins such as MFN2, thereby reducing parkin's ability to drive mitophagy. Acts as an associated component of COP9 signalosome complex (CSN) and regulates different pathways via this association: regulates NF-kappa-B by mediating deubiquitination of NFKBIA and deubiquitinates substrates bound to VCP. Involved in endosome organization by mediating deubiquitination of SQSTM1: ubiquitinated SQSTM1 forms a molecular bridge that restrains cognate vesicles in the perinuclear region and its deubiquitination releases target vesicles for fast transport into the cell periphery. Acts as a negative regulator of antifungal immunity by mediating 'Lys-27'-linked deubiquitination of CARD9, thereby inactivating CARD9 PMID 16005295 ↗ · PMID 17318178 ↗ · PMID 19576224 ↗ · PMID 19826004 ↗ · PMID 21947082 ↗ · PMID 22344298 ↗ · PMID 24526689 ↗ · PMID 24852371 ↗ · PMID 27368102 ↗ · PMID 33093067 ↗ |
| 功能 | 在微生物感染情境下，USP15 可保護 APC 與人類乳突病毒第 16 型蛋白質 E6，使其免於經由泛素－蛋白酶體途徑降解。 | 含實驗來源 | 證據與來源(Microbial infection) Protects APC and human papillomavirus type 16 protein E6 against degradation via the ubiquitin proteasome pathway PMID 19553310 ↗ |
| 分子活性 | USP15 具有依賴硫醇的水解活性，可水解泛素 C 端 Gly 所形成的酯鍵、硫酯鍵、醯胺鍵、胜肽鍵及異胜肽鍵。泛素為 76 個胺基酸的蛋白質，可附著於其他蛋白質，作為細胞內標的訊號。 | 含實驗來源 | 證據與來源Thiol-dependent hydrolysis of ester, thioester, amide, peptide and isopeptide bonds formed by the C-terminal Gly of ubiquitin (a 76-residue protein attached to proteins as an intracellular targeting signal). PMID 10444327 ↗ · PMID 16005295 ↗ · PMID 21947082 ↗ · PMID 22344298 ↗ · PMID 27368102 ↗ · PMID 33093067 ↗ |
| 交互作用 | USP15 已被發現與 COP9 signalosome complex（CSN）形成複合體，並與 SMURF2、SMAD7 形成複合體；它直接與 SMAD1、SMAD2、SMAD3 及 SART3 交互作用，也與 TGFBR1、INCA1 交互作用。USP15 可能與 RNF20、RNF40、PRKN 交互作用。雖有同源二聚體結構報告，其在體內是否形成同源二聚體仍不明。 | 含實驗來源 | 證據與來源A homodimer structure has been reported; however it is unclear whether the protein form a homodimer in vivo. Identified in a complex with the COP9 signalosome complex (CSN). Interacts with SMAD1, SMAD2 and SMAD3; the interaction is direct. Forms a complex with SMURF2 and SMAD7. Interacts with TGFBR1. Interacts with SART3; the interaction is direct. May interact with RNF20 and RNF40. May interact with PRKN. Interacts with INCA1 PMID 16005295 ↗ · PMID 21750715 ↗ · PMID 21947082 ↗ · PMID 22001210 ↗ · PMID 22344298 ↗ · PMID 24526689 ↗ · PMID 24852371 ↗ |
| 交互作用 | 在微生物感染情境下，USP15 與人類乳突病毒第 16 型蛋白質 E6 交互作用。 | 含實驗來源 | |
| 細胞定位 | USP15 的細胞內定位包括細胞質、細胞核與粒線體。 | 含實驗來源 |
核酸與蛋白質序列
AGTGGAAGAAGATGGCGGAAGGCGGAGCGGCGGATCTGGA40CACCCAGCGGTCTGACATCGCGACGCTGCTCAAAACCTCG80CTCCGGAAAGGGGACACCTGGTACCTAGTCGATAGTCGCT120GGTTCAAACAGTGGAAAAAATATGTTGGCTTTGACAGTTG160GGACAAATACCAGATGGGAGATCAAAATGTGTATCCTGGA200CCCATTGATAACTCTGGACTTCTCAAAGATGGTGATGCCC240AGTCACTTAAGGAACACCTTATTGATGAATTGGATTACAT280ACTGTTGCCAACTGAAGGTTGGAATAAACTTGTCAGCTGG320TACACATTGATGGAAGGTCAAGAGCCAATAGCACGAAAGG360TGGTTGAACAGGGTATGTTTGTAAAGCACTGCAAAGTAGA400AGTATATCTCACAGAATTGAAGCTATGTGAAAATGGAAAC440ATGAATAATGTTGTAACTCGAAGATTTAGCAAAGCTGACA480CAATAGATACAATTGAAAAGGAAATAAGAAAAATCTTCAG520TATTCCAGATGAAAAGGAGACCAGATTGTGGAACAAATAC560ATGAGTAACACATTTGAACCACTGAATAAACCAGACAGCA600CCATTCAGGATGCTGGTTTATACCAAGGACAGGTATTAGT640GATAGAACAGAAAAATGAAGATGGAACATGGCCAAGGGGT680CCTTCTACTCCTAAGTCCCCAGGTGCATCCAATTTTTCAA720CTTTACCAAAGATCTCTCCTTCATCTCTATCAAATAATTA760TAACAACATGAACAACAGAAATGTGAAAAACTCAAATTAC800TGTCTTCCATCATATACCGCTTATAAGAACTATGATTATT840CGGAACCTGGAAGAAACAATGAACAGCCAGGCCTCTGTGG880CCTAAGTAACTTGGGAAATACGTGTTTCATGAACTCAGCT920ATTCAGTGTTTGAGCAACACACCTCCACTTACTGAGTATT960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。