基因總覽
UBQLN4（ubiquilin 4）是由蛋白質編碼基因產生的蛋白質，屬於 ubiquilin 家族。其蛋白質包含 ubiquitin-like、UBA 與多個 STI1 結構域，並有數段被註記為無序區域。這些結構特色與它辨識蛋白質、連結蛋白質處理途徑的能力相符；具體作用方式與生物學角色另見功能說明。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000368309 ★ | 156,035,299–156,053,798 | 11 |
| ENST00001130037 | 156,026,961–156,053,814 | 10 |
| ENST00001145522 | 156,035,299–156,053,814 | 11 |
| ENST00000932513 | 156,035,301–156,053,814 | 11 |
| ENST00000932515 | 156,035,301–156,053,814 | 11 |
| ENST00000879792 | 156,035,303–156,053,814 | 11 |
| ENST00000879793 | 156,035,303–156,053,814 | 10 |
| ENST00000932514 | 156,035,304–156,053,814 | 10 |
顯示 8/8 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
UBQLN4 是蛋白質降解的調節因子，能將錯誤摺疊、定位錯誤或累積的蛋白質導向蛋白酶體。它透過 UBA domain 結合目標蛋白上的多聚泛素鏈，並以 ubiquitin-like domain 與蛋白酶體次單元互動，協助底物進入降解途徑。對含跨膜區段、但定位錯誤的蛋白質，UBQLN4 也能辨識並促使其送往蛋白酶體；此外，它可能參與未泛素化 GJA1 的蛋白酶體降解調控，此項作用標示為相似性推論。
在 DNA 損傷反應中，UBQLN4 是同源重組修復的重要調節因子。DNA 損傷後，ATM 磷酸化 UBQLN4，促使其到達損傷位置；接著它結合泛素化的 MRE11，將 MRE11 從受損染色質移除，並使其由蛋白酶體降解。由於 MRE11 降解會抑制同源重組修復，雙股斷裂修復因而轉向非同源末端接合（NHEJ）。
UBQLN4 也與泛素化蛋白質由細胞核輸出至細胞質有關，這項過程涉及 DESI1/POST。自噬方面，它可作為接頭蛋白，將 UBQLN1 帶至自噬機制，並促進 UBQLN1 與自噬體及自噬相關蛋白 LC3（MAP1LC3A/B/C）的關聯；它可能藉由促進自噬體與溶酶體融合，協助自噬體成熟為自噬溶酶體。
Promoter 與基因調控
>UBQLN4 ENST00000368309 GRCh38 chr1:156053698-156054798 strand=-1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter CTGCTCCGGGACGCCCTGGGAGTTGTAGTTTCTTCGCCTGGCTATTGTGGTTCCGACTCAACCCCGCCCC ACCGCGGGGGGCTCTGGGAATCGTAGTTCTTTGTGGCCTCGCGAGGCACCCTGGGAATTATAGTTCGCCT TTCCAAGCCGACCACGCGGTTGTTGGGGGGCGGAAAAGAACGGGAGTGAAAGGACAGCAGCAGCGCTGGA AGGACATTTAACCCCTTCGGGGAGAAAGGAATCAACGTGTCCGCTTGGCAGTCCACGATTCAATAATTAT ACTACATCCTCATATTTGTCAGGCACGCCTTTGGTTACTTTCAAAACAGTTTTCTCCGTTATGCACAATT CTGTGCGATGAGGCGAGAGGTACTATTATTATTATCTTGAGGAAACCAAGGCTCTGAAAGGCCACGCAGC CAAAACCCAGCTCCCTGGAACCGTTCTTAATAGACCATTCAGGCCGCGACCCTCGGGGCTATAGGGTCAG TCCCAGAGCTGAGAACCTAGGTGGACGTGCTTGGTGGGAAAACCCAACCTCCAAGTCGGGAAAGTCCCCT GGCCTGGAAGGGACTTGGGCTTCCAAGAAAGACCAAGTTATCACAGGGAACGGAGATAAAGCGGCGACAC AGAAAGTCCTTTGTCCCGGAGCCGAGTTAGCCGCGGAGGGGGCGGGGAGGCTTTGGGCTGGAGGGGACCG CGGCACGGCTCGGGCGGGCAGCGTTGGGTCGCGGTCTCCCGGGGCAGTCCGCCCTCGCCCCCGCAATGAA GGGCACGCCCCTTCCCCCTCCCAGAGGCCCCCCAGGGGCCCCCGCCTGGCGAGACCCTGGCCGGGCTCCG GACCTGGGGCTTGGCCCTGGGCGGACCCCGCTGCAGTGGCCCCCCCGGTCCGCCCGGGGCGCTGTGGCTG CGGCTGGTCCGGAGGGGGCGGTGAAGCCTCGGGGAGGGGAGGGGAGGAGAGAGGAGGGGAGGGGAGGGGA GGGGAGAGGTGGAGAGAGGGGAGTGTTGGAGGCGCAGAAGCCGAGCCGGGCCGGCCGGGCGGGCGGGGAG GAGGAGGAGCCGGGCGGGCTGGCGGGCGGCCGGGTGGCGGCGGCGGCATGG
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 1 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| UBQLN4_1 ↗ | 1:156,053,713 | 負股 | 156,053,703–156,053,762 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR1_949XCJ · enhancer · 156050527–156050818 · regulatory
ENSR1_53CP2RL · CTCF_binding_site · 156051485–156051506 · regulatory
ENSR1_CKH4K · enhancer · 156052644–156053787 · regulatory
ENSR1_949XDJ · promoter · 156053788–156054288 · regulatory
ENSR1_B35Z7C · promoter · 156054292–156054860 · regulatory
· motif · 156050335–156050351 · motif
· motif · 156051487–156051503 · motif
· motif · 156053702–156053715 · motif
· motif · 156053867–156053880 · motif
· motif · 156054032–156054045 · motif
· motif · 156054038–156054051 · motif
· motif · 156054123–156054136 · motif
· motif · 156054268–156054279 · motif
· motif · 156054309–156054324 · motif
· motif · 156054562–156054573 · motif
· motif · 156054671–156054684 · motif
· motif · 156054728–156054738 · motif
· motif · 156054746–156054763 · motif
· motif · 156055039–156055050 · motif
· motif · 156055916–156055929 · motif
在神經母細胞瘤中，UBQLN4 表現量與疾病分期相關：第三期及第四期腫瘤的表現量顯著高於第一期。此資料描述的是不同分期之間的表現差異。
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：601 aa
UBQLN4 蛋白質長 601 個胺基酸。其結構註解包括位於第 13–87 位的 ubiquitin-like domain、第 192–229 位與第 230–261 位的 STI1 1、STI1 2 domain，以及第 393–440 位與第 444–476 位的 STI1 3、STI1 4 domain；UBA domain 位於第 553–598 位。另有三段區域被註記為無序區域，分別位於第 87–155 位、第 301–366 位及第 490–533 位。
蛋白質三維結構
細胞內定位
UBQLN4 可位於細胞核，並在 DNA 損傷後經 ATM 磷酸化而被募集至損傷位置。 它也會與細胞核及細胞質中的蛋白酶體共定位；與 DESI1/POST 互動後則可由細胞核輸出。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
未繪示構造：Chromosome。這些構造未在通用細胞圖中標點，仍保留來源定位名稱。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 11 個夥伴
- ATXN1P54253 · UniProt INTERACTION · 6 experiments
- FKBP2P26885 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- HSPA13P48723 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- MAP1LC3AQ9H492 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- MLLT6P55198 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- PDLIM7Q9NR12 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- RAI2Q9Y5P3 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- TRIM32Q13049 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- UBQLN1Q9UMX0 · UniProt INTERACTION · 8 experiments
- ZNF205O95201 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- Gja1P08050 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
UBQLN4 可形成同源寡聚體，並與多種蛋白質互動。它透過 ubiquitin-like domain 與蛋白酶體調節次單元 PSMD2、PSMD4 結合，也能以 UBA domain 結合 ubiquitin 或多聚泛素鏈；與未泛素化 GJA1 的結合會與 ubiquitin 競爭同一位點。它與泛素化 MRE11 的互動促使 MRE11 脫離染色質，與 DESI1/POST 的互動則與核輸出相關。UBQLN4 亦與 UBQLN1、UBQLN2、MAP1LC3A/B/C、BAG6 等互動。ATXN1 與 UBQLN4 互動時，會抑制 UBQLN4 的多聚泛素化並干擾其與 PSMD4 結合。微生物感染情境下，UBQLN4 會與 Mumps virus protein SH 互動。
疾病與遺傳關聯
UBQLN4 缺陷可導致 UBQLN4 deficiency syndrome（UBDS）。患者可有智能障礙、生長遲緩、小頭症、臉部異常、聽力損失、共濟失調及貧血；患者細胞則呈現基因組不穩定，對基因毒性物質較敏感，並在 DNA 損傷時增加凋亡。另有資料指出，影響 UBQLN4 的基因變異與肌萎縮性側索硬化症（ALS）的疾病易感性相關；此為風險關聯，並非因果證明。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 7 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | UBQLN4 調節蛋白質降解，可藉 UBA domain 結合目標蛋白的多聚泛素鏈，並以 ubiquitin-like domain 連結蛋白酶體，使錯誤摺疊、定位錯誤或累積的蛋白質受到降解。它也能辨識定位錯誤的含跨膜蛋白，並參與 DNA 損傷後 MRE11 的移除與降解，使雙股斷裂修復由同源重組轉向 NHEJ。此外，它與 DESI1/POST 參與泛素化蛋白質的核輸出，並協助 UBQLN1 關聯自噬體及 LC3；對自噬體成熟的作用為可能性描述。 | 含實驗來源 | 證據與來源Regulator of protein degradation that mediates the proteasomal targeting of misfolded, mislocalized or accumulated proteins. Acts by binding polyubiquitin chains of target proteins via its UBA domain and by interacting with subunits of the proteasome via its ubiquitin-like domain. Key regulator of DNA repair that represses homologous recombination repair: in response to DNA damage, recruited to sites of DNA damage following phosphorylation by ATM and acts by binding and removing ubiquitinated MRE11 from damaged chromatin, leading to MRE11 degradation by the proteasome. MRE11 degradation prevents homologous recombination repair, redirecting double-strand break repair toward non-homologous end joining (NHEJ). Specifically recognizes and binds mislocalized transmembrane-containing proteins and targets them to proteasomal degradation. Collaborates with DESI1/POST in the export of ubiquitinated proteins from the nucleus to the cytoplasm. Also plays a role in the regulation of the proteasomal degradation of non-ubiquitinated GJA1 (By similarity). Acts as an adapter protein that recruits UBQLN1 to the autophagy machinery. Mediates the association of UBQLN1 with autophagosomes and the autophagy-related protein LC3 (MAP1LC3A/B/C) and may assist in the maturation of autophagosomes to autolysosomes by mediating autophagosome-lysosome fusion PMID 15280365 ↗ · PMID 23459205 ↗ · PMID 27113755 ↗ · PMID 29666234 ↗ · PMID 30612738 ↗ |
| 交互作用 | UBQLN4 可形成同源寡聚體，並與泛素、泛素鏈、蛋白酶體次單元 PSMD2/PSMD4、UBQLN1/2、MAP1LC3A/B/C、BAG6、HERPUD1、ATXN1、MRE11、DESI1/POST、BCL2A1 及 BCL2L10 等互動，也能結合送往內質網的蛋白質訊號序列。ATXN1 互動會抑制 UBQLN4 多聚泛素化並干擾 PSMD4 結合；UBQLN4 與未泛素化 GJA1 的結合則與 ubiquitin 競爭同一位點。泛素化 MRE11 的結合與其離開染色質有關，DESI1/POST 互動則與核輸出相關。 | 含實驗來源 | 證據與來源Homooligomer. Binds signal sequences of proteins that are targeted to the endoplasmic reticulum (By similarity). Interacts (via UBA domain) with GJA1 (not ubiquitinated) and with ubiquitin; both compete for the same binding site (By similarity). Interacts (via UBA domain) with ubiquitin and with polyubiquitin chains (By similarity). Interacts (via ubiquitin-like domain) with PSMD2 and PSMD4, regulatory subunits of the 26S proteasome. Interacts with ATXN1/SCA1; interaction with ATXN1 inhibits polyubiquitination of UBQLN4 and interferes with PSMD4 binding. Interacts with HERPUD1. Interacts (via ubiquitin-like domain) with UBQLN1 (via UBA domain). Interacts with UBQLN2. Interacts (via STI1 1 and 2 domains) with MAP1LC3A/B/C. Interacts with BAG6. Interacts with MRE11 (when ubiquitinated); interaction with ubiquitinated MRE11 leads to MRE11 removal from chromatin. Interacts with DESI1/POST; leading to nuclear export. Interacts with BCL2A1 and BCL2L10 PMID 11001934 ↗ · PMID 15280365 ↗ · PMID 18307982 ↗ · PMID 23459205 ↗ · PMID 27113755 ↗ · PMID 29666234 ↗ · PMID 30612738 ↗ · PMID 34245648 ↗ |
| 交互作用 | 在微生物感染情境下，UBQLN4 與 Mumps virus protein SH 互動。 | 含實驗來源 | |
| 細胞定位 | UBQLN4 可在細胞核及細胞質中與蛋白酶體共定位。與 DESI1/POST 互動後，UBQLN4 會由細胞核輸出；DNA 損傷並經 ATM 在 Ser-318 磷酸化時，UBQLN4 會定位至細胞核並被募集到 DNA 損傷位置。 | 含實驗來源 | 證據與來源Nucleus; Cytoplasm; Chromosome; Endoplasmic reticulum; Cytoplasm, perinuclear region; Cytoplasmic vesicle, autophagosome; Colocalizes with the proteasome, both in nucleus and cytoplasm. Exported from the nucleus following interaction with DESI1/POST. In response to DNA damage and phosphorylation at Ser-318 by ATM, localizes to the nucleus and is recruited to sites of DNA damage PMID 11001934 ↗ · PMID 15280365 ↗ · PMID 29666234 ↗ · PMID 30612738 ↗ · PMID 34245648 ↗ · PMID 23459205 ↗ |
| 調控 | 在神經母細胞瘤中，第三期與第四期腫瘤的 UBQLN4 表現量顯著高於第一期；資料將此表現增加描述為較具侵襲性腫瘤的特徵。 | 含實驗來源 | 證據與來源Up-regulated in aggressive tumors: expression is significantly increased in stage 3 and 4 neuroblastomas, compared to stage 1 disease PMID 30612738 ↗ |
| 疾病關聯 | 影響 UBQLN4 的基因變異與肌萎縮性側索硬化症（ALS）的疾病易感性相關。ALS 會影響腦部上運動神經元及腦幹、脊髓的下運動神經元，可造成致命性癱瘓；其病因可能涉及遺傳與環境等多重因素，約有 5–10% 的病例為遺傳。此資料支持的是易感性關聯，沒有指出 UBQLN4 變異直接造成 ALS。 | 含實驗來源 | 證據與來源Amyotrophic lateral sclerosis ALS A neurodegenerative disorder affecting upper motor neurons in the brain and lower motor neurons in the brain stem and spinal cord, resulting in fatal paralysis. Sensory abnormalities are absent. The pathologic hallmarks of the disease include pallor of the corticospinal tract due to loss of motor neurons, presence of ubiquitin-positive inclusions within surviving motor neurons, and deposition of pathologic aggregates. The etiology of amyotrophic lateral sclerosis is likely to be multifactorial, involving both genetic and environmental factors. The disease is inherited in 5-10% of the cases. Disease susceptibility is associated with variants affecting the gene represented in this entry MIM: 105400 PMID 28463112 ↗ |
| 疾病關聯 | UBQLN4 缺陷可導致 UBQLN4 deficiency syndrome（UBDS）。患者可能有智能障礙、生長遲緩、小頭症、臉部異常、聽力損失、共濟失調及貧血。患者細胞呈現基因組不穩定，對基因毒性物質較敏感，並在 DNA 損傷後出現較多凋亡。 | 含實驗來源 | 證據與來源Defects in UBQLN4 are the cause of the UBQLN4 deficiency syndrome (UBDS). Patients display intellectual impairment, growth retardation, microcephaly, facial dysmorphism, hearing loss, ataxia and anemia. Cells display genomic instability characterized by hypersensitivity to genotoxic agents, leading to enhanced apoptotic cell death in response to DNA damage PMID 30612738 ↗ |
核酸與蛋白質序列
GAGTGTTGGAGGCGCAGAAGCCGAGCCGGGCCGGCCGGGC40GGGCGGGGAGGAGGAGGAGCCGGGCGGGCTGGCGGGCGGC80CGGGTGGCGGCGGCGGCATGGCGGAGCCGAGCGGGGCCGA120GACGAGGCCCCCCATTCGGGTCACCGTCAAGACCCCCAAG160GACAAGGAGGAAATTGTGATCTGCGATCGAGCCTCGGTCA200AGGAGTTCAAAGAGGAAATCTCCCGGAGGTTTAAGGCTCA240GCAGGATCAGCTGGTCCTGATCTTCGCAGGCAAGATCCTC280AAGGATGGGGACACACTGAACCAGCACGGAATCAAGGACG320GGCTCACTGTCCATCTGGTCATCAAGACCCCTCAGAAGGC360TCAAGATCCAGCTGCTGCCACTGCTTCTTCCCCCTCCACA400CCTGACCCTGCCTCAGCACCCTCCACCACGCCTGCTTCAC440CCGCCACCCCTGCCCAGCCCTCCACCTCTGGCAGTGCCTC480TTCAGATGCTGGCAGTGGAAGCCGGAGGAGCAGTGGTGGG520GGGCCCTCTCCGGGGGCTGGGGAGGGATCCCCCAGTGCTA560CTGCGTCCATACTCTCTGGCTTTGGGGGCATCCTGGGGCT600GGGCAGCCTAGGCCTGGGCTCTGCCAACTTCATGGAGCTG640CAGCAGCAGATGCAGCGGCAGCTGATGTCCAATCCTGAGA680TGCTGTCACAGATCATGGAGAACCCCCTGGTCCAGGATAT720GATGTCTAACCCTGATCTGATGCGTCACATGATTATGGCC760AACCCCCAGATGCAGCAGTTGATGGAGCGGAACCCTGAGA800TCAGCCACATGCTCAATAACCCTGAACTCATGAGGCAGAC840AATGGAGCTTGCTCGGAATCCAGCCATGATGCAAGAGATG880ATGCGGAACCAGGACCGGGCCCTGAGCAACCTTGAGAGCA920TCCCTGGAGGGTATAATGCCCTCCGCCGCATGTACACGGA960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。