基因總覽
TSC2 是蛋白質編碼基因，正式名稱為 TSC complex subunit 2，產物長 1,807 個胺基酸。TSC2 是多蛋白質 TSC-TBC 複合體的組成成分，也稱為 Rhebulator complex；此複合體包含 TSC1、TSC2 與 TBC1D7。TSC2 的蛋白質序列具有 Rap-GAP 結構域，並含有多段預測為無序的區域；其 N 端區域是與 TSC1 互作所需的部分。這些特徵構成其複合體角色與分子功能的基礎。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000219476 ★ | 2,047,985–2,089,491 | 42 |
| ENST00000903281 | 2,047,345–2,089,491 | 40 |
| ENST00000903282 | 2,047,976–2,089,491 | 40 |
| ENST00000643088 | 2,047,977–2,089,491 | 40 |
| ENST00000643946 | 2,047,977–2,089,491 | 41 |
| ENST00000903286 | 2,047,978–2,089,491 | 40 |
| ENST00000642206 | 2,047,979–2,089,491 | 40 |
| ENST00000382538 | 2,047,980–2,089,491 | 39 |
| ENST00000941763 | 2,047,982–2,089,491 | 41 |
| ENST00000645186 | 2,047,985–2,089,491 | 42 |
| ENST00000903283 | 2,047,985–2,089,491 | 39 |
| ENST00000903284 | 2,047,985–2,089,491 | 40 |
顯示 12/39 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
TSC2 是 TSC-TBC 複合體的催化成分，該複合體是 mTORC1 的負向調節因子。mTORC1 是演化上保守的營養感測中心，可促進合成代謝反應與大分子生合成，進而支持細胞生物量增加與生長。TSC2 在複合體中的主要作用，是作為小型 GTPase RHEB 的 GTPase 活化蛋白（GAP）；RHEB 則能直接活化 mTORC1 的蛋白激酶活性。因此，TSC2 透過調節 RHEB，參與控制 mTORC1 訊號。
在缺乏營養時，TSC-TBC 複合體會抑制 mTORC1，阻止 mTORC1 訊號磷酸化核糖體蛋白激酶 RPS6KB1、RPS6KB2，以及 EIF4EBP1（4E-BP1）。營養出現時，TSC-TBC 複合體受到失活，對 mTORC1 的抑制因而解除。這種隨營養狀態改變的調節，將營養感測與促進合成代謝及細胞生長的訊號連結起來。
來源另指出，TSC2 可能藉由調節 mTORC1 訊號參與微管介導的蛋白質運輸；此項描述標示為相似性推定。此外，依相似性推定，TSC2 也能促進 Ras 相關蛋白 RAP1A 與 RAB5 的內在 GTPase 活性。
Promoter 與基因調控
>TSC2 ENST00000219476 GRCh38 chr16:2046985-2048085 strand=1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter AAACCTCCTAATTGACTTCCGTTTACTGTCATAATAAACTCCAAACTCTATCCTGGCATCAAAGCTCCTG CCACCCTGGCTGGCATCACCACCTGCCTGCTCCCAGCTGCACCAGTTCCTCCTGACATAGTCTGGACTAC CCCTGGGGTCCCTGGGTGCCTATGGGAATCCAGCTCTGGCCAATTCTGCAGAAGTCCCAGCGGGACTAGC GCAGAGGCCCTGTCCGTGTCCCTCACTGCTCACTGCAGTGCTTGGCCCCCAGCAGGTCCTCAACGGCTGC AGGATAAATATAATAAGTGCCATGCCCTTTCCTGTTTTCCCTCAGAGGCACCCTCCCCCGAGCTGGGGGA GCAGGCTTCTGGCTGCGTGTGTCCTTGGCACCCAGCCTCTCCGAGGACAGCAAGTTCACTGCAGGAGGGC GGGGATGGGACCCACAGAGCCTGGAGTGGAGAGTCCCGGACAGAGTGGTGGGAAAGGAAGCGTTTTCTTG CTTGGGGCGAAAGGGGGCAGCGGAGCGGAGCGCCCGAAACCCAGCCCCTGCGGACCGCAATCTTTGGGAA AAAGGCGCAAGGTGGGAACGCAGGGCCGCACGTGGGAACCGTTCGCGGCTGCCGGGTTTGCAGCCCCTGC CCGCGCAGCTGGGAGCCGCAGGAGGCGGCCCGGGACTCCAGCCTGCAGCCCCTATCCCGCCTCCTCCCAC GCTCCAGCCACGGCGCGGCGCTACCTGCTGCAGCCTCTCTTCTCCGGAGAGGCCCGGGCTCCTCCCTACA CCCCCGCGGCCCAGCCCCGGGTCCCAGGCTCCGGCTCCGGGTCAGCATCCTCGCGCTCAAGGCGGTCATG CCGGACTCCTGCGGACTACACATCCCGGCGGCCCATGCGGCCCCGTCACGTGATGCAAGGATCGCCGGCC TTTCCGCCAGAGGGCGGCACAGAACTACAACTCCCAGCAAGCTCCCAAGGCGGCCCTCCGCGCAATGCCG CTACCGGAAGTGCGGGTCGCGCTTCCGGCGGCGTCCCGGGGCCAGGGGGGTGCGCCTTTCTCCGCGTCGG GGCGGCCCGGAGCGCGGTGGCGCGGCGCGGGGTAAGTGGCGGTCCCCACGG
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 1 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| TSC2_1 ↗ | 16:2,047,985 | 正股 | 2,047,936–2,047,995 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR16_C7GQ · enhancer · 2042114–2043164 · regulatory
ENSR16_9RXL · promoter · 2047824–2048212 · regulatory
ENSR16_5H263 · CTCF_binding_site · 2047894–2047915 · regulatory
· motif · 2043491–2043504 · motif
· motif · 2043864–2043878 · motif
· motif · 2044045–2044054 · motif
· motif · 2047490–2047506 · motif
· motif · 2047676–2047689 · motif
· motif · 2047751–2047764 · motif
· motif · 2047805–2047822 · motif
· motif · 2047850–2047867 · motif
· motif · 2047869–2047878 · motif
· motif · 2047869–2047878 · motif
· motif · 2047896–2047912 · motif
· motif · 2047965–2047976 · motif
· motif · 2047965–2047976 · motif
· motif · 2047967–2047976 · motif
· motif · 2047984–2047993 · motif
· motif · 2048211–2048221 · motif
· motif · 2048251–2048264 · motif
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：1807 aa
TSC2 蛋白長 1,807 個胺基酸。其第 1–400 位胺基酸區域是與 TSC1 互作所需的區域；第 1,531–1,758 位胺基酸包含 Rap-GAP 結構域。序列中另有多段註記為無序的區域，分布於第 655–676、930–964、1,083–1,132、1,150–1,174、1,331–1,352、1,364–1,488 及 1,765–1,793 位胺基酸。
蛋白質三維結構
細胞內定位
缺乏營養時，TSC2 會以 RHEB 依賴的方式被募集至溶小體膜。 胰島素訊號與 PKB/AKT1 磷酸化則使該複合體離開溶小體膜並重新定位至細胞質；因此其膜定位會隨訊號與營養條件改變。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 7 個夥伴
- PICK1Q9NRD5 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- PPP1CAP62136 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- SGK1O00141 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- SIRT1Q96EB6 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- TSC1Q92574 · UniProt INTERACTION · 13 experiments
- YWHABP31946 · UniProt INTERACTION · 9 experiments
- YWHAZP63104 · UniProt INTERACTION · 9 experiments
TSC2 是 TSC-TBC（Rhebulator）複合體的成員；該複合體由兩個 TSC1、兩個 TSC2 與一個 TBC1D7 組成。TSC2 與 TSC1 的互作可穩定 TSC2，且 TSC1 可協助將 TSC2 招募至含 HSP90AA1 的複合體。來源也列出 TSC2 與 RHEB、HSPA1、HSPA8、NAA10、RRAGA、WDR45B、RPAP3、URI1 及 YWHAG 的互作；另有可能與 RABEP1 互作的描述。若干含伴護蛋白的複合體組成被標示為可能形成，並非確定描述。感染期間，TSC2 會與人類巨細胞病毒蛋白 UL38 互作；此互作抑制由 mTORC1 介導的細胞壓力反應。
疾病與遺傳關聯
影響 TSC2 的變異與 Tuberous sclerosis 2 有關，這是一種常染色體顯性、多系統疾病，常影響腦、腎、心臟與皮膚，可出現錯構瘤、組織發育異常、癲癇、學習困難、行為問題及皮膚病灶。影響 TSC2 的變異也與 Lymphangioleiomyomatosis 有關；此病為進行性肺病，可單獨發生或伴隨結節性硬化症。另有 Focal cortical dysplasia 2，其特徵包括皮質排列異常與特定細胞形態異常，通常在兒童期發病，並分為 IIA 型與 IIB 型。上述來源將這些疾病描述為由影響該基因的變異所致。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 7 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | TSC2 是 TSC-TBC 複合體的催化成分，該複合體負向調節 mTORC1。TSC2 作為 RHEB 的 GAP，而 RHEB 可直接活化 mTORC1 激酶活性；缺乏營養時複合體抑制 mTORC1，營養存在時則失活並解除抑制。來源另以相似性推定其參與微管介導的蛋白質運輸，並促進 RAP1A 與 RAB5 的 GTPase 活性。 | 含實驗來源 | 證據與來源Catalytic component of the TSC-TBC complex, a multiprotein complex that acts as a negative regulator of the canonical mTORC1 complex, an evolutionarily conserved central nutrient sensor that stimulates anabolic reactions and macromolecule biosynthesis to promote cellular biomass generation and growth. Within the TSC-TBC complex, TSC2 acts as a GTPase-activating protein (GAP) for the small GTPase RHEB, a direct activator of the protein kinase activity of mTORC1. In absence of nutrients, the TSC-TBC complex inhibits mTORC1, thereby preventing phosphorylation of ribosomal protein S6 kinase (RPS6KB1 and RPS6KB2) and EIF4EBP1 (4E-BP1) by the mTORC1 signaling. The TSC-TBC complex is inactivated in response to nutrients, relieving inhibition of mTORC1. Involved in microtubule-mediated protein transport via its ability to regulate mTORC1 signaling (By similarity). Also stimulates the intrinsic GTPase activity of the Ras-related proteins RAP1A and RAB5 (By similarity) PMID 12172553 ↗ · PMID 12271141 ↗ · PMID 12820960 ↗ · PMID 12842888 ↗ · PMID 12906785 ↗ · PMID 15340059 ↗ · PMID 22819219 ↗ · PMID 24529379 ↗ · PMID 28215400 ↗ · PMID 33436626 ↗ · PMID 35772404 ↗ |
| 交互作用 | TSC-TBC 複合體含兩個 TSC1、兩個 TSC2 與一個 TBC1D7。TSC2 與 TSC1 的互作可穩定 TSC2並避免其與 HERC1 互作；TSC1 也可將 TSC2 招募至含 HSP90AA1 的複合體。來源列出多種互作蛋白，並將部分伴護蛋白複合體及與 RABEP1 的互作標示為可能。 | 含實驗來源 | 證據與來源Component of the TSC-TBC complex (also named Rhebulator complex), composed of 2 molecules of TSC1, 2 molecules of TSC2 and 1 molecule of TBC1D7. Probably forms a complex composed of chaperones HSP90 and HSP70, co-chaperones STIP1/HOP, CDC37, PPP5C, PTGES3/p23, TSC1 and client protein TSC2. Probably forms a complex composed of chaperones HSP90 and HSP70, co-chaperones CDC37, PPP5C, TSC1 and client protein TSC2, CDK4, AKT, RAF1 and NR3C1; this complex does not contain co-chaperones STIP1/HOP and PTGES3/p23. Forms a complex containing HSP90AA1, TSC1 and TSC2; TSC1 is required to recruit TCS2 to the complex thereby stabilizing TSC2. Interacts with TSC1 and HERC1; the interaction with TSC1 stabilizes TSC2 and prevents the interaction with HERC1. May also interact with the adapter molecule RABEP1. The final complex may contain TSC2 and RABEP1 linked to RAB5. Interacts with HSPA1 and HSPA8. Interacts with NAA10 (via C-terminal domain). Interacts with RRAGA (polyubiquitinated). Interacts with WDR45B. Interacts with RPAP3 and URI1. Interacts with YWHAG. Interacts with RHEB PMID 10585443 ↗ · PMID 12172553 ↗ · PMID 12842888 ↗ · PMID 12906785 ↗ · PMID 15963462 ↗ · PMID 16464865 ↗ · PMID 20145209 ↗ · PMID 22795129 ↗ · PMID 24529379 ↗ · PMID 25816988 ↗ · PMID 25936802 ↗ · PMID 28215400 ↗ · PMID 28561026 ↗ · PMID 28561066 ↗ · PMID 29127155 ↗ · PMID 33436626 ↗ · PMID 33473107 ↗ · PMID 9045618 ↗ · PMID 9580671 ↗ |
| 交互作用 | 在微生物感染情境下，TSC2 與人類巨細胞病毒蛋白 UL38 互作；此互作會抑制由 mTORC1 介導的細胞壓力反應。 | 含實驗來源 | 證據與來源(Microbial infection) Interacts with human cytomegalovirus protein UL38; this interaction inhibits cellular stress response mediated by mTORC1 PMID 18407068 ↗ |
| 細胞定位 | TSC2 可位於溶小體膜或細胞質。在缺乏營養時，TSC2 以 RHEB 依賴方式被募集至溶小體膜；胰島素訊號及 PKB/AKT1 磷酸化則使複合體離開溶小體膜並重新定位至細胞質。 | 含實驗來源 | 證據與來源Lysosome membrane / Peripheral membrane protein; Cytoplasm, cytosol; Recruited to lysosomal membranes in a RHEB-dependent process in absence of nutrients. In response to insulin signaling and phosphorylation by PKB/AKT1, the complex dissociates from lysosomal membranes and relocalizes to the cytosol PMID 24529379 ↗ · PMID 25816988 ↗ · PMID 10585443 ↗ |
| 疾病關聯 | 影響 TSC2 的變異會導致常染色體顯性、多系統疾病 Tuberous sclerosis 2，尤其影響腦、腎、心臟與皮膚。疾病可有錯構瘤、組織發育異常、癲癇、學習困難、行為問題及皮膚病灶；癲癇可能難以控制，亦可能因疾病相關原因早逝。 | 含實驗來源 | 證據與來源Tuberous sclerosis 2 TSC2 An autosomal dominant multi-system disorder that affects especially the brain, kidneys, heart, and skin. It is characterized by hamartomas (benign overgrowths predominantly of a cell or tissue type that occurs normally in the organ) and hamartias (developmental abnormalities of tissue combination). Clinical manifestations include epilepsy, learning difficulties, behavioral problems, and skin lesions. Seizures can be intractable and premature death can occur from a variety of disease-associated causes. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 613254 PMID 10069705 ↗ · PMID 10205261 ↗ · PMID 10533067 ↗ · PMID 10570911 ↗ · PMID 10607950 ↗ · PMID 10732801 ↗ · PMID 10735580 ↗ · PMID 12271141 ↗ · PMID 12820960 ↗ · PMID 15024740 ↗ · PMID 15340059 ↗ · PMID 15595939 ↗ · PMID 15963462 ↗ · PMID 8824881 ↗ · PMID 9302281 ↗ · PMID 9463313 ↗ · PMID 9829910 ↗ |
| 疾病關聯 | 影響 TSC2 的變異會導致 Lymphangioleiomyomatosis（LAM）。此病為進行性且常致命的肺部疾病，特徵是肺內異常平滑肌細胞廣泛增生，幾乎只發生於年輕女性；可單獨發生，也可與結節性硬化症同時出現。 | 含實驗來源 | 證據與來源Lymphangioleiomyomatosis LAM Progressive and often fatal lung disease characterized by a diffuse proliferation of abnormal smooth muscle cells in the lungs. It affects almost exclusively young women and can occur as an isolated disorder or in association with tuberous sclerosis complex. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 606690 PMID 10823953 ↗ · PMID 11829138 ↗ |
| 疾病關聯 | 影響 TSC2 的變異會導致 Focal cortical dysplasia 2（FCORD2），此病是皮質發育畸形的一種，可造成兒童或成人難治型癲癇。其嚴重型態通常在兒童期發病，具有皮質分層異常與特定細胞形態異常，分為 IIA 型和 IIB 型。 | 含實驗來源 | 證據與來源Focal cortical dysplasia 2 FCORD2 A form of focal cortical dysplasia, a malformation of cortical development that results in medically refractory epilepsy in the pediatric population and in adults. FCORD2 is a severe form, with onset usually in childhood, characterized by disrupted cortical lamination and specific cytological abnormalities. It is classified in 2 subtypes: type IIA characterized by dysmorphic neurons and lack of balloon cells; type IIB with dysmorphic neurons and balloon cells. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 607341 PMID 28215400 ↗ |
核酸與蛋白質序列
GCTTCCGGCGGCGTCCCGGGGCCAGGGGGGTGCGCCTTTC40TCCGCGTCGGGGCGGCCCGGAGCGCGGTGGCGCGGCGCGG80GAGGGGTTTTCTGGTGCGTCCTGGTCCACCATGGCCAAAC120CAACAAGCAAAGATTCAGGCTTGAAGGAGAAGTTTAAGAT160TCTGTTGGGACTGGGAACACCGAGGCCAAATCCCAGGTCT200GCAGAGGGTAAACAGACGGAGTTTATCATCACCGCGGAAA240TACTGAGAGAACTGAGCATGGAATGTGGCCTCAACAATCG280CATCCGGATGATAGGGCAGATTTGTGAAGTCGCAAAAACC320AAGAAATTTGAAGAGCACGCAGTGGAAGCACTCTGGAAGG360CGGTCGCGGATCTGTTGCAGCCGGAGCGGCCGCTGGAGGC400CCGGCACGCGGTGCTGGCTCTGCTGAAGGCCATCGTGCAG440GGGCAGGGCGAGCGTTTGGGGGTCCTCAGAGCCCTCTTCT480TTAAGGTCATCAAGGATTACCCTTCCAACGAAGACCTTCA520CGAAAGGCTGGAGGTTTTCAAGGCCCTCACAGACAATGGG560AGACACATCACCTACTTGGAGGAAGAGCTGGCTGACTTTG600TCCTGCAGTGGATGGATGTTGGCTTGTCCTCGGAATTCCT640TCTGGTGCTGGTGAACTTGGTCAAATTCAATAGCTGTTAC680CTCGACGAGTACATCGCAAGGATGGTTCAGATGATCTGTC720TGCTGTGCGTCCGGACCGCGTCCTCTGTGGACATAGAGGT760CTCCCTGCAGGTGCTGGACGCCGTGGTCTGCTACAACTGC800CTGCCGGCTGAGAGCCTCCCGCTGTTCATCGTTACCCTCT840GTCGCACCATCAACGTCAAGGAGCTCTGCGAGCCTTGCTG880GAAGCTGATGCGGAACCTCCTTGGCACCCACCTGGGCCAC920AGCGCCATCTACAACATGTGCCACCTCATGGAGGACAGAG960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。