基因總覽
TSC1 是蛋白質編碼基因，其產物正式名稱為 TSC complex subunit 1。這種蛋白質是多蛋白質 TSC-TBC 複合體的非催化組成部分；該複合體也稱為 Rhebulator complex。TSC1 的特色在於同時參與複合體組成與蛋白質穩定調節：它能穩定 TSC2，並避免 TSC2 自我聚集。除參與 TSC-TBC 複合體外，TSC1 也具有 HSP90AA1 共伴護蛋白的功能，與蛋白質客戶的伴護及穩定有關。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000298552 ★ | 132,891,349–132,944,616 | 23 |
| ENST00000490179 | 132,891,349–132,944,633 | 24 |
| ENST00000475903 | 132,891,349–132,944,633 | 22 |
| ENST00000643691 | 132,891,349–132,944,633 | 21 |
| ENST00000645129 | 132,891,349–132,944,769 | 22 |
| ENST00000646440 | 132,891,349–132,945,375 | 23 |
| ENST00000643362 | 132,891,349–132,946,874 | 20 |
| ENST00000642627 | 132,891,349–132,944,633 | 23 |
| ENST00000644184 | 132,891,349–132,944,633 | 23 |
| ENST00000646625 | 132,891,349–132,944,769 | 23 |
| ENST00000644097 | 132,891,349–132,944,769 | 23 |
| ENST00000643875 | 132,891,349–132,944,617 | 23 |
顯示 12/34 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
TSC1 是 TSC-TBC 複合體的非催化組成部分，該複合體負向調節 mTORC1。mTORC1 是演化上保守的營養感測核心，可促進合成代謝反應與大分子生合成，支持細胞生物量增加及生長。TSC-TBC 複合體則透過對小型 GTPase RHEB 發揮 GTPase 活化蛋白（GAP）作用，調節 RHEB 對 mTORC1 蛋白激酶活性的直接促進作用。
缺乏營養時，TSC-TBC 複合體抑制 mTORC1，使 mTORC1 訊號無法促進核糖體蛋白激酶 RPS6KB1、RPS6KB2 與 EIF4EBP1（4E-BP1）的磷酸化。營養出現時，該複合體受到失活，對 mTORC1 的抑制因而解除。複合體內的 TSC1 也穩定 TSC2，並防止 TSC2 自我聚集；來源並指出 TSC1 具有腫瘤抑制作用。依相似性資料，TSC1 亦可能透過調節 mTORC1 訊號參與微管媒介的蛋白質運輸。
TSC1 另可作為 HSP90AA1 的共伴護蛋白，協助其伴護包括激酶、TSC2 及 glucocorticoid receptor NR3C1 等蛋白質客戶。TSC1 增加 ATP 與 HSP90AA1 的結合，同時抑制 HSP90AA1 的 ATPase 活性；它也與活化型共伴護蛋白 AHSA1 競爭結合 HSP90AA1，形成相互調節客戶蛋白伴護的方式。此外，TSC1 會將 TSC2 招募至 HSP90AA1，並藉由阻止 TSC2 與泛素連接酶 HERC1 互動而穩定 TSC2。
Promoter 與基因調控
>TSC1 ENST00000298552 GRCh38 chr9:132944516-132945616 strand=-1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter CACTCTGCCTCCTCTCACAGGGCTTTGTGTTCGTGCTGGATGGAGCCCATCATACTCAGCCTCGCAATAA AGGCCACCTATCTAGTGAGTGAGCATTTACTAGGCGCAGGACTCTGGGCTAAACGCTGTCCATACTTCAT CTCCTTGATTCTTCACGTCACAGATGTCATTATGCCCATTTCACAGAGGAAGAAACTGAGGCTTGGAGGA CTTAAAGCCTTGTTTCAGCAGGAAACGGAATAAGGCGTTCTGATTTTCAAGCTGTCTCCTATTAGGGCTG GTTTCCCCTAGATGTCATGAGTAGGTGTGAAGTGTGAGCTACTTGAAGGCAGAAGCCAGGGGGGTCCCCC GCAATCCCGGAGGCGGGCTTCTGAAAATGTTTAGCCCAGGAAGGAGGGCTGCCCTGGCCCGCAGCTTTCC GCCCCTTCCCAGGTGAGCTGCAACTCCAAAGCTCCCAAGCAGGCCCTTCACCCACGCGGGCCCCAGCAGC TCCTTGGGAAACAGGATCGCTGCTCTGAGGCCGCCCACAGAGAGACCCTCGGAGGGCGCCACGCAAGCGA AGGGCAGAAACGACTCGGGGGGCAGGGGCAGGGCGCTCCAACCACACCCAGGCGCCGCCAGCTTGTTTAC GCCTCTCCGCCGCGTCCCCCCGCCCGCCAGTCACGTGACCGCCCGCCCCGCCCCCTCGGGCTCTCGCGTG GCTCCTCCCGCCGCGCCGGCCCTTCTTTTTGCCTCCTTCGCGGAGTCACAAGATCTCTTCGCAGCCTCCT TTCGGATCCTTCCGCCCGGCCCCGCCCCCCTCCATAAAAACCCTCCTTACTTTTTTTCTCGTCCAACCCA CATCGTCAGTTATGAGTGGAAGAGCCTCTTCCTTCCGGCGGGGCTGCCGAGCGCGGCCGTCTATCCTTCC TTTCGAGAAGGAGGGGAGGTCCGGAGGGGGACTCTTTTTCGTGGCGGAGGCCGCCGTCGGCCTTGGCCCT TTCACGACGGGGGAGGTGCTGTACGTCCAAGATGGCGGCGCCCTGTAGGCTGGAGGGACTGTGAGGTAAA CAGCTGAGGGGGAGGAGACGGTGGGTGAGTATGGGGGTGTCTCCCCCTCCT
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 1 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| TSC1_1 ↗ | 9:132,944,616 | 負股 | 132,944,606–132,944,665 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR9_93XQP7 · enhancer · 132942502–132942829 · regulatory
ENSR9_BZDCR · enhancer · 132943569–132944562 · regulatory
ENSR9_BZDCX · promoter · 132944563–132945561 · regulatory
ENSR9_BZDD7 · enhancer · 132946488–132947125 · regulatory
· motif · 132941322–132941333 · motif
· motif · 132942688–132942699 · motif
· motif · 132942806–132942817 · motif
· motif · 132942857–132942870 · motif
· motif · 132944152–132944163 · motif
· motif · 132944327–132944340 · motif
· motif · 132944327–132944340 · motif
· motif · 132944526–132944536 · motif
· motif · 132944551–132944564 · motif
· motif · 132944597–132944607 · motif
· motif · 132944618–132944628 · motif
· motif · 132944738–132944747 · motif
· motif · 132944781–132944792 · motif
· motif · 132944818–132944828 · motif
· motif · 132944819–132944832 · motif
· motif · 132944927–132944940 · motif
· motif · 132944932–132944942 · motif
· motif · 132944948–132944957 · motif
· motif · 132944948–132944957 · motif
· motif · 132944950–132944966 · motif
· motif · 132944950–132944966 · motif
· motif · 132945303–132945315 · motif
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：1164 aa
TSC1 蛋白質長 1,164 個胺基酸。序列第 403–787 位被註記為介導與 WDR45B 互動的區域；第 439–571 位、第 1,006–1,085 位及第 1,131–1,164 位則被預測為無序區域。
蛋白質三維結構
細胞內定位
TSC1 為周邊膜蛋白，可位於溶酶體膜或細胞質溶膠。 缺乏營養時，TSC1 所在複合體會以 RHEB 依賴的方式被招募至溶酶體膜；營養充足時，複合體從溶酶體膜解離並重新定位至細胞質溶膠。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 10 個夥伴
- BEX3Q00994 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
- FTH1P02794 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- IKBKBO14920 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- KAZNQ674X7 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- MAPK14Q16539 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- PICK1Q9NRD5 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- RNF26Q9BY78 · UniProt INTERACTION · 9 experiments
- TANKQ92844 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- TBC1D7Q9P0N9 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
- TSC2P49815 · UniProt INTERACTION · 13 experiments
TSC1 是 TSC-TBC（Rhebulator）複合體成員，該複合體由 2 個 TSC1、2 個 TSC2 與 1 個 TBC1D7 組成。TSC1 也參與含 HSP90、HSP70 及其他共伴護蛋白的複合體；另有一類複合體包含 HSP90AA1、TSC1 與 TSC2，且 TSC1 是將 TSC2 招募至其中所必需的。TSC1 透過 C 端與閉合型 HSP90AA1 互動，並與 DOCK7、FBXW5、WDR45B、RPAP3 及 URI1 互動。
疾病與遺傳關聯
影響 TSC1 的變異與三種疾病相關。Tuberous sclerosis 1 為體染色體顯性多系統疾病，常影響腦、腎、心臟及皮膚，可出現 hamartomas、hamartias、癲癇、學習困難、行為問題與皮膚病灶；癲癇可能難以控制，疾病相關原因亦可能導致早逝。Lymphangioleiomyomatosis 是進行性且常致命的肺病，特徵為肺部異常平滑肌細胞瀰漫增生，幾乎只影響年輕女性，可單獨發生或伴隨 tuberous sclerosis complex。Focal cortical dysplasia 2 則是皮質發育畸形，可造成難治性癲癇；通常於兒童期發病，並有皮質分層受損及細胞形態異常，分為 IIA 與 IIB 型。這些資料描述變異與疾病的關聯，不應解讀為個別變異必然造成相同臨床表現。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 6 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | TSC1 是 TSC-TBC 複合體的非催化組成部分；此複合體透過 GAP 活性抑制 RHEB，進而負向調節 mTORC1。缺乏營養時，它抑制 mTORC1 對 RPS6KB1、RPS6KB2 與 EIF4EBP1 的磷酸化；營養出現時則失活。TSC1 可穩定 TSC2、避免其自我聚集，並具有腫瘤抑制作用。另有相似性資料指出其可能參與微管媒介運輸；它也調節 HSP90AA1 的伴護活性、競爭 AHSA1 結合，並藉由阻止 HERC1 互動穩定 TSC2。 | 含實驗來源 | 證據與來源Non-catalytic component of the TSC-TBC complex, a multiprotein complex that acts as a negative regulator of the canonical mTORC1 complex, an evolutionarily conserved central nutrient sensor that stimulates anabolic reactions and macromolecule biosynthesis to promote cellular biomass generation and growth. The TSC-TBC complex acts as a GTPase-activating protein (GAP) for the small GTPase RHEB, a direct activator of the protein kinase activity of mTORC1. In absence of nutrients, the TSC-TBC complex inhibits mTORC1, thereby preventing phosphorylation of ribosomal protein S6 kinase (RPS6KB1 and RPS6KB2) and EIF4EBP1 (4E-BP1) by the mTORC1 signaling. The TSC-TBC complex is inactivated in response to nutrients, relieving inhibition of mTORC1. Within the TSC-TBC complex, TSC1 stabilizes TSC2 and prevents TSC2 self-aggregation. Acts as a tumor suppressor. Involved in microtubule-mediated protein transport via its ability to regulate mTORC1 signaling (By similarity). Also acts as a co-chaperone for HSP90AA1 facilitating HSP90AA1 chaperoning of protein clients such as kinases, TSC2 and glucocorticoid receptor NR3C1. Increases ATP binding to HSP90AA1 and inhibits HSP90AA1 ATPase activity. Competes with the activating co-chaperone AHSA1 for binding to HSP90AA1, thereby providing a reciprocal regulatory mechanism for chaperoning of client proteins. Recruits TSC2 to HSP90AA1 and stabilizes TSC2 by preventing the interaction between TSC2 and ubiquitin ligase HERC1 PMID 10585443 ↗ · PMID 12172553 ↗ · PMID 12271141 ↗ · PMID 12906785 ↗ · PMID 15340059 ↗ · PMID 16464865 ↗ · PMID 24529379 ↗ · PMID 28215400 ↗ · PMID 29127155 ↗ · PMID 33215753 ↗ · PMID 9242607 ↗ |
| 交互作用 | TSC-TBC（Rhebulator）複合體由 2 個 TSC1、2 個 TSC2 與 1 個 TBC1D7 組成。TSC1 也形成含 HSP90、HSP70 與共伴護蛋白的複合體，其中一種組成被標示為可能包含 STIP1/HOP 與 PTGES3/p23，另一種則不含這兩者。另有含 HSP90AA1、TSC1、TSC2 的複合體，TSC1 需將 TSC2 招募至其中；TSC1 亦與 HSP90AA1、DOCK7、FBXW5、WDR45B、RPAP3 及 URI1 互動。 | 含實驗來源 | 證據與來源Component of the TSC-TBC complex (also named Rhebulator complex), composed of 2 molecules of TSC1, 2 molecules of TSC2 and 1 molecule of TBC1D7. Probably forms a complex composed of chaperones HSP90 and HSP70, co-chaperones STIP1/HOP, CDC37, PPP5C, PTGES3/p23, TSC1 and client protein TSC2. Forms a complex composed of chaperones HSP90 and HSP70, co-chaperones CDC37, PPP5C, TSC1 and client protein TSC2, CDK4, AKT, RAF1 and NR3C1; this complex does not contain co-chaperones STIP1/HOP and PTGES3/p23. Forms a complex containing HSP90AA1, TSC1 and TSC2; TSC1 is required to recruit TCS2 to the complex. Interacts (via C-terminus) with the closed form of HSP90AA1 (via the middle domain and TPR repeat-binding motif). Interacts with DOCK7. Interacts with FBXW5. Interacts with WDR45B. Interacts with RPAP3 and URI1 PMID 10585443 ↗ · PMID 12172553 ↗ · PMID 12906785 ↗ · PMID 15963462 ↗ · PMID 16464865 ↗ · PMID 17658474 ↗ · PMID 18381890 ↗ · PMID 22795129 ↗ · PMID 24529379 ↗ · PMID 26893383 ↗ · PMID 28215400 ↗ · PMID 28561026 ↗ · PMID 28561066 ↗ · PMID 29127155 ↗ · PMID 33215753 ↗ · PMID 33436626 ↗ · PMID 9580671 ↗ · PMID 9809973 ↗ |
| 細胞定位 | TSC1 可位於溶酶體膜及細胞質溶膠，並屬周邊膜蛋白。缺乏營養時，TSC1 所在複合體以 RHEB 依賴的方式被招募至溶酶體膜；營養出現後，複合體從溶酶體膜解離並重新定位至細胞質溶膠。 | 含實驗來源 | 證據與來源Lysosome membrane / Peripheral membrane protein; Cytoplasm, cytosol; Recruited to lysosomal membranes in a RHEB-dependent process in absence of nutrients. In response to nutrients, the complex dissociates from lysosomal membranes and relocalizes to the cytosol PMID 24529379 ↗ · PMID 9809973 ↗ |
| 疾病關聯 | 影響 TSC1 的變異與 Tuberous sclerosis 1 有關。這是體染色體顯性多系統疾病，尤其影響腦、腎、心臟與皮膚，特徵包括 hamartomas 和 hamartias；臨床表現可有癲癇、學習困難、行為問題及皮膚病灶。癲癇可能難以控制，疾病相關原因亦可能造成早逝。 | 含實驗來源 | 證據與來源Tuberous sclerosis 1 TSC1 An autosomal dominant multi-system disorder that affects especially the brain, kidneys, heart, and skin. It is characterized by hamartomas (benign overgrowths predominantly of a cell or tissue type that occurs normally in the organ) and hamartias (developmental abnormalities of tissue combination). Clinical manifestations include epilepsy, learning difficulties, behavioral problems, and skin lesions. Seizures can be intractable and premature death can occur from a variety of disease-associated causes. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 191100 PMID 10227394 ↗ · PMID 10533069 ↗ · PMID 10570911 ↗ · PMID 10874311 ↗ · PMID 11829138 ↗ · PMID 18830229 ↗ · PMID 22161988 ↗ · PMID 9328481 ↗ |
| 疾病關聯 | 影響 TSC1 的變異與 Lymphangioleiomyomatosis 有關。這是一種進行性且常致命的肺病，特徵為肺部異常平滑肌細胞瀰漫增生；患者幾乎都是年輕女性。疾病可以單獨發生，也可能伴隨 tuberous sclerosis complex。 | 含實驗來源 | 證據與來源Lymphangioleiomyomatosis LAM Progressive and often fatal lung disease characterized by a diffuse proliferation of abnormal smooth muscle cells in the lungs. It affects almost exclusively young women and can occur as an isolated disorder or in association with tuberous sclerosis complex. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 606690 PMID 11829138 ↗ |
| 疾病關聯 | 影響 TSC1 的變異與 Focal cortical dysplasia 2 有關。這種皮質發育畸形可導致兒童及成人難治性癲癇，屬嚴重型別，通常於兒童期發病，並有皮質分層受損及特定細胞學異常。其分為 IIA 型（有異形神經元、無氣球細胞）與 IIB 型（有異形神經元及氣球細胞）。 | 含實驗來源 | 證據與來源Focal cortical dysplasia 2 FCORD2 A form of focal cortical dysplasia, a malformation of cortical development that results in medically refractory epilepsy in the pediatric population and in adults. FCORD2 is a severe form, with onset usually in childhood, characterized by disrupted cortical lamination and specific cytological abnormalities. It is classified in 2 subtypes: type IIA characterized by dysmorphic neurons and lack of balloon cells; type IIB with dysmorphic neurons and balloon cells. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 607341 PMID 28215400 ↗ |
核酸與蛋白質序列
GTACGTCCAAGATGGCGGCGCCCTGTAGGCTGGAGGGACT40GTGAGGTAAACAGCTGAGGGGGAGGAGACGGTGGTGACCA80TGAAAGACACCAGGTTGACAGCACTGGAAACTGAAGTACC120AGTTGTCGCTAGAACAGTTTGGTAGTGGCCCCAATGAAGA160ACCTTCAGAACCTGTAGCACACGTCCTGGAGCCAGCACAG200CGCCTTCGAGCGAGAGAATGGCCCAACAAGCAAATGTCGG240GGAGCTTCTTGCCATGCTGGACTCCCCCATGCTGGGTGTG280CGGGACGACGTGACAGCTGTCTTTAAAGAGAACCTCAATT320CTGACCGTGGCCCTATGCTTGTAAACACCTTGGTGGATTA360TTACCTGGAAACCAGCTCTCAGCCGGCATTGCACATCCTG400ACCACCTTGCAAGAGCCACATGACAAGCACCTCTTGGACA440GGATTAACGAATATGTGGGCAAAGCCGCCACTCGTTTATC480CATCCTCTCGTTACTGGGTCATGTCATAAGACTGCAGCCA520TCTTGGAAGCATAAGCTCTCTCAAGCACCTCTTTTGCCTT560CTTTACTAAAATGTCTCAAGATGGACACTGACGTCGTTGT600CCTCACAACAGGCGTCTTGGTGTTGATAACCATGCTACCA640ATGATTCCACAGTCTGGGAAACAGCATCTTCTTGATTTCT680TTGACATTTTTGGCCGTCTGTCATCATGGTGCCTGAAGAA720ACCAGGCCACGTGGCGGAAGTCTATCTCGTCCATCTCCAT760GCCAGTGTGTACGCACTCTTTCATCGCCTTTATGGAATGT800ACCCTTGCAACTTCGTCTCCTTTTTGCGTTCTCATTACAG840TATGAAAGAAAACCTGGAGACTTTTGAAGAAGTGGTCAAG880CCAATGATGGAGCATGTGCGAATTCATCCGGAATTAGTGA920CTGGATCCAAGGACCATGAACTGGACCCTCGAAGGTGGAA960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。