基因總覽
TRIP12（thyroid hormone receptor interactor 12）是蛋白質編碼基因，其產物屬於 UPL family 的 K-HECT subfamily。這種蛋白質具有 E3 ubiquitin-protein ligase 活性，能參與蛋白質泛素化；來源也指出它涉及 ubiquitin fusion degradation（UFD） pathway 與 DNA repair 調控。其蛋白質包含 ARM repeats、WWE domain 與 HECT domain，並有多段被註記為無序的區域。這些特徵構成 TRIP12 的基本分子輪廓；其對特定受質及細胞過程的作用，則依受質種類與細胞情境而異。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000675903 ★ | 229,763,837–229,922,009 | 42 |
| ENST00000675453 | 229,763,835–229,922,009 | 42 |
| ENST00000283943 | 229,763,835–229,922,278 | 41 |
| ENST00000704577 | 229,763,835–229,922,278 | 43 |
| ENST00000704578 | 229,763,835–229,921,814 | 41 |
| ENST00000430954 | 229,763,835–229,921,814 | 40 |
| ENST00000704580 | 229,763,835–229,922,278 | 41 |
| ENST00000453485 | 229,763,835–229,880,128 | 42 |
| ENST00000704581 | 229,763,835–229,880,128 | 41 |
| ENST00000675423 | 229,763,835–229,921,461 | 43 |
| ENST00000389045 | 229,763,835–229,922,278 | 39 |
| ENST00000389044 | 229,763,835–229,922,278 | 42 |
顯示 12/80 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
TRIP12 是 E3 ubiquitin-protein ligase，參與 ubiquitin fusion degradation（UFD）pathway；在此路徑中，蛋白質可於 N 端接受泛素化，不受受質是否含有 lysine residues 限制。TRIP12 也能促使多種受質泛素化並進而降解，包括 NAE1、SMARCE1 與 ASXL1。ASXL1 結合 N(6)-methyladenosine methylated DNA 後可被 TRIP12 泛素化，接著降解，使 PR-DUB complex 失活。
TRIP12 會組裝 Lys-29-linked ubiquitin chains，並可將 Lys-29-linked conjugates 接到 Lys-48-linked chains 上，形成 Lys-29/Lys-48-branched ubiquitin chains，以加速受質的 proteasomal degradation。它與 Lys-48-specific E3 ligase UBR5 合作，促進 OTUD5 上這類分支鏈的組裝及 OTUD5 降解；TRIP12 與 OTUD5 的拮抗作用則參與調節 TNF 誘導的 NF-kappa-B signaling。TRIP12 也與 CUL3-KEAP1 合作，促進 NFE2L2/NRF2 泛素化與 proteasomal degradation，並在 reactive oxygen species（ROS）清除後加速 oxidative stress response 的沉寂。
在 DNA damage response 中，TRIP12 抑制 RNF168，限制受損染色體上泛素化 chromatin 過度擴散。它也能在 BER complex 依賴的情況下，透過 atypical Lys-27-linked 與 mixed ubiquitin chains 泛素化 POLB，調節其細胞內含量與 chromatin loading；在複雜 DNA lesion 位點，這項作用有助於促進 base excision repair（BER）而非 double-strand break（DSB）修復。此外，TRIP12 泛素化 FZD9，促使其溶酶體降解並降低細胞表面表現，進而減弱 WNT9A/FZD9B signaling，影響 hematopoietic stem cell proliferation。
TRIP12 的受質調控亦有細胞情境差異。在正常細胞中，它可泛素化並降解 CDKN2A 的 p19ARF/ARF isoform；該 isoform 是 lysine-less tumor suppressor，且在 oncogenic stress 下為 p53/TP53 活化所需。癌細胞中，p19ARF/ARF 與 TRIP12 位於不同細胞區室，因此其泛素化與降解受到阻止；TRIP12 不會泛素化 CDKN2A 的 p16-INK4a isoform。MYC 或 TRADD 可破壞 TRIP12 與 p19ARF/ARF 的作用關係，SMARCC1 則可破壞 TRIP12 與 SMARCE1 的作用關係。
在 HIV-1 感染相關情境中，TRIP12 促進 HIV-1 Tat 蛋白穩定性、病毒複製及潛伏再活化；此作用涉及 USP7 介導的 Tat 去泛素化。TRIP12 會抑制 Tat 的 Lys-48-linked ubiquitination，且此效應不依賴 TRIP12 的 E3 ubiquitin ligase 活性。
Promoter 與基因調控
>TRIP12 ENST00000675903 GRCh38 chr2:229921909-229923009 strand=-1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter CCCTCCCTAGCCGGCTCCTCCTTGGGACACTTGGCTGAGTCGTTCTTTCCCTCCTTCTCACGCTGAGGTG AGGCCGCACGCAAGCCGGAGACGCCCGTTTTCCTCTTCGCGCGGAGGAAACTCTACGGGTAAGAAGCCGG GGTGGCGGGAAAGGAGCACGCGGCACCGCGGGGAGGCAGAGAAGGCTTGCCAGGGACTAGCCGGGCTCGG GGAGAGCAGGGACACGCGGGCCGTCGGACCGAGGAGGCCGAGGTGACGAGGAAAATCTCCCGGCGCGGAG CCGGGACTGGGCGCTTCCGGCGGGCTACGGTTGCTCTTGGCCTAGCACAGCCTGCGTCCCGGGCCCCAAC CGGGCCAGGTAGGGAGTTAGGAGAGAGGGTAAACCGCGGCTCGCACTTGCCTGAGACCGGGTGACCAGTA ACTGGTAATAGTCTTTGCTAGGCGGCGGGCCTTGTCCTACAGTTTCAAAGAGAGTCTCCGGCAGCCACGA CGCCATCTTGGGACGCCACCGCCGTCGCTAAGACAACCAGGAAGGGGCGGGGCTTGGTTGGGGTCAAGGG GCCAAAACCCTAGTTTAAATTGAACCACGCTTATGAGCTGGCAGAAGGATTTCTAACTTGGGGCGATCGT CCCCTCTTCCAAGGGTCTTAGGGAACCCTGATCCGTGAAATTTCCAGCTCCAGGTCCCGGGTGACCCGAG GGGGAATTAGTTCCTGCTACCACGGAGGGGAGGGGGTGACCCCGGCGGAGGGATACCAAGTAGATCTCCA CAGTCCCCTTCCTGGTCCCTCGAAGGGATCGGGCGGAGATCGGAGGCTGCTGAGAGAGTCGAGCCGGGAG GCGTGGGAGGGAGGGGCGATGTGATGGGCCGCCAGTAGGCAGCGGTGCCGGTCCCGCGGACGAGCCCGTA ACCGGAGCCCGAGGACAAAGTAGTTCCCCGAGGGTGTCAGAGCAGGCGGGGAGGGAGGCGGCACGGGCGG AGGCGCACGCCGGGCGCGGTGCTGCGGCTCAGCTGATAATTGAAGGAACCCGGAGCCGCCGCCGCCGCGC CGCTGGGGGGGGTGGGGGGAGCTAGTGGAAGTTACTGCCGCGCCACCGAGT
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 3 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| TRIP12_2 ↗ | 2:229,921,789 | 負股 | 229,921,779–229,921,838 |
| TRIP12_1 ↗ | 2:229,921,995 | 負股 | 229,921,985–229,922,044 |
| TRIP12_3 ↗ | 2:229,923,172 | 負股 | 229,923,162–229,923,221 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR2_95D8ZS · promoter · 229919927–229920427 · regulatory
ENSR2_B3NM22 · enhancer · 229920428–229921360 · regulatory
ENSR2_CSS24 · promoter · 229921361–229922516 · regulatory
ENSR2_542465X · CTCF_binding_site · 229921613–229921634 · regulatory
ENSR2_5424666 · CTCF_binding_site · 229921656–229921677 · regulatory
ENSR2_B3NM2B · enhancer · 229922517–229923465 · regulatory
· motif · 229919013–229919025 · motif
· motif · 229919553–229919565 · motif
· motif · 229919970–229919992 · motif
· motif · 229919970–229919992 · motif
· motif · 229920703–229920715 · motif
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· motif · 229921348–229921362 · motif
· motif · 229921354–229921363 · motif
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· motif · 229921448–229921457 · motif
· motif · 229921456–229921465 · motif
· motif · 229921456–229921467 · motif
· motif · 229921456–229921467 · motif
· motif · 229921456–229921470 · motif
· motif · 229921510–229921519 · motif
· motif · 229921510–229921521 · motif
· motif · 229921510–229921521 · motif
· motif · 229921510–229921524 · motif
· motif · 229921608–229921623 · motif
· motif · 229921615–229921631 · motif
· motif · 229921658–229921674 · motif
· motif · 229921709–229921722 · motif
· motif · 229921737–229921750 · motif
· motif · 229921805–229921818 · motif
· motif · 229921942–229921952 · motif
· motif · 229921944–229921954 · motif
· motif · 229921959–229921972 · motif
· motif · 229922023–229922036 · motif
· motif · 229922153–229922163 · motif
· motif · 229922157–229922167 · motif
· motif · 229922159–229922172 · motif
· motif · 229922163–229922173 · motif
· motif · 229922267–229922274 · motif
· motif · 229922267–229922280 · motif
· motif · 229922274–229922284 · motif
· motif · 229922445–229922460 · motif
· motif · 229922447–229922460 · motif
· motif · 229922450–229922462 · motif
· motif · 229922453–229922460 · motif
· motif · 229922467–229922477 · motif
· motif · 229922474–229922485 · motif
· motif · 229922697–229922712 · motif
· motif · 229922709–229922718 · motif
· motif · 229922858–229922869 · motif
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：2067 aa
TRIP12 蛋白質長 2067 個胺基酸，屬於 UPL family 的 K-HECT subfamily。其結構包含 6 個 ARM repeats、WWE domain 與位於蛋白質末端的 HECT domain；另有 K-box 區域。序列註解亦標示多段無序區域。
蛋白質三維結構
細胞內定位
TRIP12 被定位於細胞核，包含 nucleoplasm，並有染色體定位的註記。 來源未提供更細的定位變化條件或異構型差異。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
未繪示構造：Chromosome。這些構造未在通用細胞圖中標點，仍保留來源定位名稱。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 5 個夥伴
- CDKN2AQ8N726 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- DYRK1AQ13627 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- MTNR1BP49286 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- MYCP01106 · UniProt INTERACTION · 7 experiments
- NPM1P06748-1 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
TRIP12 與 MYC、TRADD 及 SMARCC1 有交互作用；MYC 與 TRADD 會破壞 TRIP12 和 CDKN2A 的 p19ARF/ARF isoform 之間的作用關係，SMARCC1 則會破壞 TRIP12 與 SMARCE1 的作用關係。TRIP12 也與 CUL2、CUL3 交互作用；來源未進一步說明這些交互作用是否代表特定複合體。
疾病與遺傳關聯
TRIP12 相關變異被列為 Clark-Baraitser syndrome 的致病原因。此症為常染色體顯性疾病，特徵包括智能障礙、精神動作發展遲緩、行為異常、程度不一的顏面特徵異常、身材高大、肥胖及頭圍過大。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 7 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | TRIP12 參與 UFD pathway，能在蛋白質 N 端進行泛素化，且不受受質是否含 lysine 限制；它調節 DNA damage response、降解多種受質，並組裝可促進蛋白酶體降解的 Lys-29/Lys-48 分支泛素鏈。其受質與作用涉及 DNA repair、氧化壓力反應、TNF 誘導訊號及 FZD9 相關訊號，且部分作用依細胞情境而異。 | 含實驗來源 | 證據與來源E3 ubiquitin-protein ligase involved in ubiquitin fusion degradation (UFD) pathway and regulation of DNA repair. Part of the ubiquitin fusion degradation (UFD) pathway, a process that mediates ubiquitination of protein at their N-terminus, regardless of the presence of lysine residues in target proteins. Acts as a key regulator of DNA damage response by acting as a suppressor of RNF168, an E3 ubiquitin-protein ligase that promotes accumulation of 'Lys-63'-linked histone H2A and H2AX at DNA damage sites, thereby acting as a guard against excessive spreading of ubiquitinated chromatin at damaged chromosomes. In normal cells, mediates ubiquitination and degradation of isoform p19ARF/ARF of CDKN2A, a lysine-less tumor suppressor required for p53/TP53 activation under oncogenic stress. In cancer cells, however, isoform p19ARF/ARF and TRIP12 are located in different cell compartments, preventing isoform p19ARF/ARF ubiquitination and degradation. Does not mediate ubiquitination of isoform p16-INK4a of CDKN2A. Also catalyzes ubiquitination of NAE1 and SMARCE1, leading to their degradation. Ubiquitination and degradation of target proteins is regulated by interaction with proteins such as MYC, TRADD or SMARCC1, which disrupt the interaction between TRIP12 and target proteins. Mediates ubiquitination of ASXL1: following binding to N(6)-methyladenosine methylated DNA, ASXL1 is ubiquitinated by TRIP12, leading to its degradation and subsequent inactivation of the PR-DUB complex. Specifically assembles 'Lys-29'-linked ubiquitin chains and acts as a branching factor by adding 'Lys-29'-linked conjugates onto 'Lys-48'-linked chains, thereby forming 'Lys-29/Lys-48'-branched ubiquitin chains that accelerate proteasomal degradation of target proteins. Mediates ubiquitination of OTUD5 in cooperation with the 'Lys-48'-specific E3 ligase UBR5, resulting in assembly of 'Lys-29/Lys-48'-branched ubiquitin chains on OTUD5 and its proteasomal degradation; TRIP12-OTUD5 antagonism regulates TNF-induced NF-kappa-B signaling. Acts as a ubiquitin chain elongation factor that cooperates with CUL3-KEAP1 to ensure robust ubiquitination and proteasomal degradation of NFE2L2/NRF2, thereby accelerating silencing of the oxidative stress response once reactive oxygen species (ROS) have been cleared. Mediates ubiquitination of POLB via atypical 'Lys-27'-linked and mixed ubiquitin chains in a BER complex-dependent manner, controlling cellular POLB levels and chromatin loading; thereby acts as a regulator of DNA repair pathway choice by promoting base excision repair (BER) over double-strand break (DSB) repair at complex DNA lesion sites. Mediates ubiquitination of FZD9, targeting it for lysosomal degradation and reducing FZD9 surface expression, thereby attenuating WNT9A/FZD9B signaling and influencing hematopoietic stem cell proliferation PMID 18627766 ↗ · PMID 19028681 ↗ · PMID 20208519 ↗ · PMID 20829358 ↗ · PMID 22884692 ↗ · PMID 30982744 ↗ · PMID 33567268 ↗ · PMID 40128189 ↗ · PMID 40419785 ↗ · PMID 40613707 ↗ · PMID 40928944 ↗ · PMID 41098776 ↗ · PMID 41978267 ↗ |
| 功能 | 在 HIV-1 感染相關情境中，TRIP12 透過涉及 USP7 介導 Tat 去泛素化的機制，促進 HIV-1 Tat 蛋白穩定性、病毒複製及潛伏再活化。TRIP12 抑制 Tat 的 Lys-48-linked ubiquitination，而此作用不依賴其 E3 ubiquitin ligase 活性。 | 含實驗來源 | 證據與來源(Microbial infection) Promotes HIV-1 Tat protein stability and replication and latency reactivation via a mechanism involving USP7-mediated deubiquitination of Tat. Inhibits Tat 'Lys-48'-linked ubiquitination, independent of its E3 ubiquitin ligase activity PMID 42126234 ↗ |
| 分子活性 | S-ubiquitinyl-[E2 ubiquitin-conjugating enzyme]-L-cysteine + [acceptor protein]-L-lysine = [E2 ubiquitin-conjugating enzyme]-L-cysteine + N(6)-ubiquitinyl-[acceptor protein]-L-lysine. | 含實驗來源 | 證據與來源S-ubiquitinyl-[E2 ubiquitin-conjugating enzyme]-L-cysteine + [acceptor protein]-L-lysine = [E2 ubiquitin-conjugating enzyme]-L-cysteine + N(6)-ubiquitinyl-[acceptor protein]-L-lysine. PMID 18627766 ↗ · PMID 20208519 ↗ · PMID 30982744 ↗ · PMID 40128189 ↗ · PMID 40419785 ↗ |
| 分子活性 | TRIP12 參與蛋白質修飾，具體類別包括蛋白質泛素化。 | 資料庫紀錄 | |
| 交互作用 | TRIP12 與 MYC、TRADD、SMARCC1、CUL2 及 CUL3 有交互作用。MYC 或 TRADD 會破壞 TRIP12 與 CDKN2A 的 p19ARF/ARF isoform 之間的作用關係；SMARCC1 則會破壞 TRIP12 與 SMARCE1 之間的作用關係。 | 含實驗來源 | 證據與來源Interacts with MYC; leading to disrupt interaction with isoform p19ARF/ARF of CDKN2A. Interacts with TRADD; leading to disrupt interaction with isoform p19ARF/ARF of CDKN2A. Interacts with SMARCC1; leading to disrupt interaction with SMARCE1. Interacts with CUL2. Interacts with CUL3 PMID 20208519 ↗ · PMID 20829358 ↗ · PMID 22561347 ↗ · PMID 33567268 ↗ · PMID 40928944 ↗ |
| 細胞定位 | TRIP12 的定位註記包括細胞核、核質及染色體。 | 含實驗來源 | |
| 疾病關聯 | 影響 TRIP12 的基因變異被列為 Clark-Baraitser syndrome 的致病原因。此病為常染色體顯性，可能表現智能障礙、精神動作發展遲緩、行為異常、程度不一的顏面特徵異常、身材高大、肥胖及頭圍過大。 | 含實驗來源 | 證據與來源Clark-Baraitser syndrome CLABARS An autosomal dominant disease characterized by intellectual disability, delayed psychomotor development, behavioral abnormalities, variable dysmorphic facial features, tall stature, obesity, and macrocephaly. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 617752 PMID 27848077 ↗ · PMID 28251352 ↗ |
核酸與蛋白質序列
GCTGCGGCTCAGCTGATAATTGAAGGAACCCGGAGCCGCC40GCCGCCGCGCCGCTGGGGGGGGTGGGGGGAGCTAGTGGAA80GTTACTGCCGCGCCACCGAGTCCGGACCGGAGACTTTGGG120GCCTAACTAGTGAATGGTAGTGTCTAGAAAGGGTATGTCC160CTTCAAGAGAGAGGTGCCAATGTCCAACCGGCCTAATAAC200AATCCAGGGGGGTCACTGCGACGTTCACAGAGGAACACTG240CCGGGGCCCAACCACAAGACGACTCAATAGGAGGAAGGTC280ACATTTAGGGCAGGCAAAACATAAGGGATATAGCCCTCCT320GAGAGTAGAAAATCTAATTCTAAGGCACCCAAAGTGCAGT360CTAATACTACTTCTGAACTGTCAAGGGGACACCTTTCTAA400AAGAAGCTGCAGTTCATCATCTGCTGTGATAGTTCCACAA440CCAGAGGATCCAGACAGAGCCAATACTTCAGAAAGACAAA480AAACGGGGCAGGTGCCTAAGAAAGACAATTCTCGAGGAGT520GAAGCGCAGTGCTAGTCCAGACTACAACAGGACCAATTCT560CCTAGCTCTGCAAAAAAACCAAAAGCACTTCAGCATACTG600AATCTCCCTCAGAAACAAATAAGCCACATAGTAAGTCAAA640GAAGAGACATTTAGACCAGGAGCAACAACTGAAATCTGCA680CAATCACCATCAACAAGCAAGGCTCATACCAGGAAGAGTG720GGGCCACTGGCGGTTCACGGAGTCAGAAAAGAAAAAGGAC760AGAGAGTTCTTGTGTAAAGAGTGGCTCCGGGTCTGAATCA800ACTGGTGCAGAAGAGAGATCTGCGAAACCTACCAAGCTGG840CTTCAAAATCAGCCACCTCAGCCAAAGCTGGGTGTAGCAC880CATCACTGATTCTTCTTCTGCTGCCTCTACTTCCTCCTCG920TCTTCTGCTGTAGCCTCGGCCTCCTCCACTGTACCACCAG960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。