基因總覽
TNFAIP3（TNF alpha induced protein 3）是蛋白質編碼基因，其產物為含有泛素連接酶與去泛素化酶活性的泛素編輯酵素，屬於 peptidase C64 家族。它參與免疫與發炎反應，特別是細胞激素或病原體相關訊號的調節；其作用有助於讓發炎訊號維持短暫，而不持續活化。蛋白質由多個功能區域構成，包括 OTU domain 與七個 A20-type zinc finger，並含有 TRAF-binding 區域。這些結構特色與其泛素編輯及訊號調節角色相符；具體作用方式見功能說明。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000612899 ★ | 137,867,259–137,883,312 | 9 |
| ENST00000906238 | 137,866,383–137,883,323 | 10 |
| ENST00000906239 | 137,866,759–137,883,323 | 10 |
| ENST00000421450 | 137,867,214–137,883,323 | 9 |
| ENST00000906237 | 137,867,214–137,885,836 | 10 |
| ENST00000906240 | 137,867,257–137,883,323 | 9 |
| ENST00000420009 | 137,867,259–137,883,323 | 9 |
| ENST00000971893 | 137,867,259–137,885,836 | 10 |
| ENST00000237289 | 137,867,444–137,883,323 | 9 |
| ENST00000433680 | 137,867,587–137,883,323 | 9 |
| ENST00000906241 | 137,867,968–137,883,323 | 8 |
| ENST00000971894 | 137,869,536–137,883,323 | 9 |
顯示 12/13 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
TNFAIP3 的產物藉由泛素連接酶與去泛素化酶兩種活性調整蛋白質上的泛素標記。其去泛素化反應依賴硫醇，可水解由 ubiquitin C-terminal Gly 形成的酯、硫酯、醯胺、胜肽與異胜肽鍵；體外實驗中，亦能移除 Lys-11、Lys-48 與 Lys-63 連結的多聚泛素鏈。這種編輯作用使它能介入免疫與發炎訊號的終止及調節。
在 TNF 與 IL-1 beta 等細胞激素訊號，以及 Toll-like receptor（TLR）相關病原體訊號中，TNFAIP3 有助於終止 NF-kappa-B 活性。它與 RNF11、ITCH、TAX1BP1 組成泛素編輯蛋白複合體，使發炎訊號具有暫時性；並可與 TAX1BP1 協同，促使 IL-1R 與 TNFR-1 路徑中的 E2-E3 泛素連接酶複合體解離，涉及 TRAF6、TRAF2、BIRC2、UBE2N 與 UBE2D3。此協作也促進 UBE2N 泛素化，以及 UBE2N 和 UBE2D3 的蛋白酶體降解。
TNF 刺激後，TNFAIP3 移除 RIPK1 上的 Lys-63 多聚泛素鏈，並催化形成 Lys-48 多聚泛素鏈；後續 RIPK1 經蛋白酶體降解，使 TNF 或 LPS 介導的 NF-kappa-B 活化終止。它也能去泛素化 TRAF6，推測作用於 Lys-63 連結的多聚泛素。T 細胞受體活化時，TNFAIP3 去除 MALT1 上的 Lys-63 多聚泛素鏈，促使 CBM 與 IKK 複合體解離，避免 IKK 持續活化；此外，它可在 TNIP1 協助下去泛素化 NEMO/IKBKG，抑制 NF-kappa-B 活化。細菌 peptidoglycans 刺激時，它可能也會去泛素化 RIPK2。
TNFAIP3 還能以非催化方式抑制 IKK：多聚泛素促進它與 IKBKG 結合，並阻止 IKK 受到 MAP3K7 磷酸化。它也使 TRAF2 進入溶酶體降解。除訊號調控外，TNFAIP3 可抑制程式性細胞死亡，並參與淋巴系統功能；在經 LPS 耐受處理的巨噬細胞中，它是 LPS 誘導促發炎細胞激素與 IFN beta 產生所必需的。
Promoter 與基因調控
>TNFAIP3 ENST00000612899 GRCh38 chr6:137866259-137867359 strand=1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter CACCTGCACCCCCACTGCCCAGGGGGCTGCATCCATCTCCACATGACTCACCCTCCCTGTGCAACGCATG GGGGTAGGGAGGGAAGCGCCAGTATTATCAGCCATCAGCACCCTGGGGTGAACTGATTATCAGGACAACT AAAAACACACCTAATAAAGCCTTGGAGACACATGGCAAGCACCGTGATGGACTAGAAGCGATTTCTAAGC TGAAATGCTGCTTTGAATGCAATGTCAGCTGGATGCTTGGTGAGCAGAAATAGACAAGGGGAAATGGAGC AAGCGCGGCATAGGGGTGAGTGTTGTTCTGATTCCTAAGTTTACCTAAGACTGGGGCCACGGGGTCGGGT GTCCCCTGGGACCTACGTCTCATGCAGCCTGGGGTCCAGAGCTGGCAGGAACAATGGAGATGGGGACCAA AGGCTGTCACCGCTGCTTTTTCTCGAAATGCCCGCCCGGGTCCTGTCTGGGGCTCCCGCCTACGCGCTCA TCACGTGCACAGCCCAAACTTTTCAGAGCCGGCCCGAGGCCTGCGGGCCCGGGCGCCAGGGTGGTTTTTA GGGTTTTCTTTCTTTCTTATTTCCCTTCTTCTTCTCCACAGTTGATGATTTTCTGCAGAAAAACAACTGC GAAAAAGAACCTATTTCATTTCCAGTTCCCATCACCGCGATTTCCACATGGATGTGACGTGACCCCAGCT TCCGAAATGCCCAGGTGACTCACGCGGGGACACCCCGGGGCGGGGCGAGGGAGTTTCTCCGGGCGCCTGC AGGGACCGGGCGGGGCGGGGCAGCGGGGCGGGGCAGGGAAAGGGGGCGGGGCGGGGCCCGCAGGCCCGGT CGGGCGGAGGCCGCGCGCGCCCCTCGCCCCCTGCGCCCTCTGGCGGCCGGCTGGACGCACTTCGCAGCCC GACCCAGAGAGTCACGTGACTTTGGAAAGTCCCGTGGAAATCCCCGGGCCTACAACCCGCATACAACTGA AACGGGGCAAAGCAGACTGCGCAGTCTGCAGTCTTCGTGGCGGGCCAAGCGAGCTTGGAGCCCGCGGGGG CGGAGCGGTGAGAGCGGCCGCCAAGAGAGATCACACCCCCAGCCGACCCTG
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 4 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| TNFAIP3_3 ↗ | 6:137,866,442 | 正股 | 137,866,393–137,866,452 |
| TNFAIP3_5 ↗ | 6:137,866,773 | 正股 | 137,866,724–137,866,783 |
| TNFAIP3_1 ↗ | 6:137,867,259 | 正股 | 137,867,210–137,867,269 |
| TNFAIP3_2 ↗ | 6:137,871,035 | 正股 | 137,870,986–137,871,045 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR6_942PG2 · enhancer · 137863177–137863652 · regulatory
ENSR6_B32CPR · enhancer · 137864979–137865746 · regulatory
ENSR6_B32CQ3 · promoter · 137866724–137867597 · regulatory
ENSR6_537FJQR · CTCF_binding_site · 137867128–137867149 · regulatory
ENSR6_7B4TZ3 · enhancer · 137867598–137867716 · regulatory
ENSR6_B32CQ7 · promoter · 137867717–137868723 · regulatory
ENSR6_537FK2K · CTCF_binding_site · 137868593–137868614 · regulatory
ENSR6_537FK6N · CTCF_binding_site · 137869485–137869506 · regulatory
· motif · 137863477–137863483 · motif
· motif · 137863527–137863540 · motif
· motif · 137863527–137863540 · motif
· motif · 137866591–137866606 · motif
· motif · 137866608–137866621 · motif
· motif · 137866608–137866621 · motif
· motif · 137866733–137866746 · motif
· motif · 137866739–137866755 · motif
· motif · 137866739–137866755 · motif
· motif · 137866748–137866757 · motif
· motif · 137866748–137866757 · motif
· motif · 137866920–137866937 · motif
· motif · 137866933–137866949 · motif
· motif · 137866933–137866949 · motif
· motif · 137866939–137866954 · motif
· motif · 137866947–137866954 · motif
· motif · 137867130–137867146 · motif
· motif · 137867179–137867188 · motif
· motif · 137867179–137867188 · motif
· motif · 137867196–137867209 · motif
· motif · 137867335–137867347 · motif
· motif · 137867979–137867996 · motif
· motif · 137868277–137868287 · motif
· motif · 137868595–137868611 · motif
· motif · 137869487–137869503 · motif
· motif · 137870278–137870286 · motif
· motif · 137870475–137870486 · motif
· motif · 137871893–137871905 · motif
TNFAIP3 的調控資訊指出，其作用受 TNF 調節；來源未提供更具體的表現變化方向或條件。
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：790 aa
TNFAIP3 蛋白長 790 個胺基酸，屬於 peptidase C64 家族。其 N 端含 OTU domain（第 92–263 位）及 TRAF-binding 區域（第 58–300 位）；另有七個 A20-type zinc finger，分布於蛋白質後段。序列註解亦標示多個 ubiquitin 互作區，以及與 TNIP1、RIPK1 互作或參與特定功能的區域。
蛋白質三維結構
細胞內定位
TNFAIP3 的定位包括細胞質、細胞核與溶酶體。 另有一筆標示為 A20p50 的定位資料，指出其位於細胞質；來源未提供可進一步說明其與其他形式差異的資訊。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 20 個夥伴
- ARRDC3Q96B67 · UniProt INTERACTION · 6 experiments
- ATG16L1Q676U5-1 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- CASP8Q14790 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- GAS8O95995 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- IKBKGQ9Y6K9 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
- LNX1Q8TBB1 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- PIBF1Q4G0R1 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- RAD23AP54725 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- RNF11Q9Y3C5 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- RNF216Q9NWF9 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- TAX1BP1Q86VP1 · UniProt INTERACTION · 6 experiments
- TNIP1Q15025 · UniProt INTERACTION · 12 experiments
- TNIP2Q8NFZ5 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- TNIP3Q96KP6 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- TRAF2Q12933 · UniProt INTERACTION · 11 experiments
- TRIM23P36406 · UniProt INTERACTION · 6 experiments
- YWHAEP62258 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
- YWHAGP61981 · UniProt INTERACTION · 8 experiments
- YWHAZP63104 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
- YwhahP68510 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
TNFAIP3 可形成同源二聚體，並與 TNIP1、TAX1BP1、TRAF2、RIPK1、UBE2N、TRAF6、YWHAZ、YWHAH 及 IKBKG 互作。與 RNF11、ITCH、TAX1BP1 的互作在 TNF 刺激後出現，且具短暫性，刺激一小時後消失；此項描述註明為相似性推論。TNF 刺激或多聚泛素可誘導其與 IKBKG 的互作，而 UBE2N 互作需要 TAX1BP1。HTLV-1 蛋白 Tax 會抑制 TNFAIP3 與 TRAF6 的互作。
疾病與遺傳關聯
TNFAIP3 相關變異與家族性 Behcet 樣自發性發炎症候群 1（AIFBL1）有關。此病為自體顯性、早發的自發性發炎疾病，特徵包括黏膜潰瘍，尤其出現在口腔與生殖器部位；其他可能表現包括皮疹、葡萄膜炎與多關節炎。來源將疾病歸因於影響 TNFAIP3 的變異，但未在此提供特定變異細節。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 7 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | TNFAIP3 是兼具泛素連接酶與去泛素化酶活性的泛素編輯酵素，參與 TNF、IL-1 beta 與 TLR 相關免疫發炎訊號，並透過多種機制終止 NF-kappa-B 活性。它與 RNF11、ITCH、TAX1BP1 等協作，調整泛素鏈及訊號蛋白的降解；部分作用帶有「可能」的不確定性。它也與細胞死亡抑制、淋巴系統功能及 LPS 耐受巨噬細胞的細胞激素與 IFN beta 生成有關。 | 含實驗來源 | 證據與來源Ubiquitin-editing enzyme that contains both ubiquitin ligase and deubiquitinase activities. Involved in immune and inflammatory responses signaled by cytokines, such as TNF and IL-1 beta, or pathogens via Toll-like receptors (TLRs) through terminating NF-kappa-B activity. Essential component of a ubiquitin-editing protein complex, comprising also RNF11, ITCH and TAX1BP1, that ensures the transient nature of inflammatory signaling pathways. In cooperation with TAX1BP1 promotes disassembly of E2-E3 ubiquitin protein ligase complexes in IL-1R and TNFR-1 pathways; affected are at least E3 ligases TRAF6, TRAF2 and BIRC2, and E2 ubiquitin-conjugating enzymes UBE2N and UBE2D3. In cooperation with TAX1BP1 promotes ubiquitination of UBE2N and proteasomal degradation of UBE2N and UBE2D3. Upon TNF stimulation, deubiquitinates 'Lys-63'-polyubiquitin chains on RIPK1 and catalyzes the formation of 'Lys-48'-polyubiquitin chains. This leads to RIPK1 proteasomal degradation and consequently termination of the TNF- or LPS-mediated activation of NF-kappa-B. Deubiquitinates TRAF6 probably acting on 'Lys-63'-linked polyubiquitin. Upon T-cell receptor (TCR)-mediated T-cell activation, deubiquitinates 'Lys-63'-polyubiquitin chains on MALT1 thereby mediating disassociation of the CBM (CARD11:BCL10:MALT1) and IKK complexes and preventing sustained IKK activation. Deubiquitinates NEMO/IKBKG; the function is facilitated by TNIP1 and leads to inhibition of NF-kappa-B activation. Upon stimulation by bacterial peptidoglycans, probably deubiquitinates RIPK2. Can also inhibit I-kappa-B-kinase (IKK) through a non-catalytic mechanism which involves polyubiquitin; polyubiquitin promotes association with IKBKG and prevents IKK MAP3K7-mediated phosphorylation. Targets TRAF2 for lysosomal degradation. In vitro able to deubiquitinate 'Lys-11'-, 'Lys-48'- and 'Lys-63' polyubiquitin chains. Inhibitor of programmed cell death. Has a role in the function of the lymphoid system. Required for LPS-induced production of pro-inflammatory cytokines and IFN beta in LPS-tolerized macrophages PMID 14748687 ↗ · PMID 15258597 ↗ · PMID 16684768 ↗ · PMID 17961127 ↗ · PMID 18164316 ↗ · PMID 18952128 ↗ · PMID 19494296 ↗ · PMID 22099304 ↗ · PMID 23827681 ↗ · PMID 8692885 ↗ · PMID 9299557 ↗ · PMID 9882303 ↗ |
| 分子活性 | TNFAIP3 的酵素活性依賴硫醇，可水解由 ubiquitin 的 C 端 Gly 形成的酯鍵、硫酯鍵、醯胺鍵、胜肽鍵與異胜肽鍵。Ubiquitin 是由 76 個胺基酸構成的蛋白質，會連接至蛋白質並作為細胞內標的訊號。 | 含實驗來源 | 證據與來源Thiol-dependent hydrolysis of ester, thioester, amide, peptide and isopeptide bonds formed by the C-terminal Gly of ubiquitin (a 76-residue protein attached to proteins as an intracellular targeting signal). PMID 14748687 ↗ · PMID 17961127 ↗ · PMID 18164316 ↗ · PMID 23827681 ↗ · PMID 27732584 ↗ |
| 交互作用 | TNFAIP3 可形成同源二聚體，並與多種蛋白質互作。TNF 刺激後才出現與 RNF11、ITCH、TAX1BP1 的短暫互作，依相似性推論，刺激一小時後即消失；與 IKBKG 的互作可由 TNF 或多聚泛素誘導，與 UBE2N 的互作則需要 TAX1BP1。HTLV-1 蛋白 Tax 會抑制其與 TRAF6 的互作。 | 含實驗來源 | 證據與來源Homodimer. Interacts with TNIP1, TAX1BP1 and TRAF2. Interacts with RNF11, ITCH and TAX1BP1 only after TNF stimulation; these interaction are transient and they are lost after 1 hour of stimulation with TNF (By similarity). Interacts with YWHAZ and YWHAH. Interacts with IKBKG; the interaction is induced by TNF stimulation and by polyubiquitin. Interacts with RIPK1. Interacts with UBE2N; the interaction requires TAX1BP1. Interacts with TRAF6; the interaction is inhibited by HTLV-1 protein Tax PMID 10435631 ↗ · PMID 16684768 ↗ · PMID 19131965 ↗ · PMID 21095585 ↗ · PMID 22099304 ↗ · PMID 8692885 ↗ · PMID 9299557 ↗ · PMID 9882303 ↗ |
| 細胞定位 | TNFAIP3 的細胞定位資料列出細胞質、細胞核與溶酶體。 | 資料庫紀錄 | |
| 細胞定位 | 標示為 A20p50 的定位資料指出其位於細胞質；此筆資料未提供其他定位或條件資訊。 | 資料庫紀錄 | |
| 調控 | By TNF | 資料庫紀錄 | |
| 疾病關聯 | TNFAIP3 相關變異會造成家族性 Behcet 樣自發性發炎症候群 1（AIFBL1）。此為早發、自體顯性的自發性發炎疾病，常見黏膜潰瘍，尤其在口腔與生殖器部位；其他可能特徵包括皮疹、葡萄膜炎及多關節炎。 | 含實驗來源 | 證據與來源Autoinflammatory syndrome, familial, Behcet-like 1 AIFBL1 An autosomal dominant, autoinflammatory disorder with early onset, characterized by ulceration of mucosal surfaces, particularly in the oral and genital areas. Additional variable features include skin rash, uveitis, and polyarthritis. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 616744 PMID 26642243 ↗ · PMID 27175295 ↗ |
核酸與蛋白質序列
GCAGTCTGCAGTCTTCGTGGCGGGCCAAGCGAGCTTGGAG40CCCGCGGGGGCGGAGCGGTGAGAGCGGCCGCCAAGAGAGA80TCACACCCCCAGCCGACCCTGCCAGCGAGCGAGCCCGACC120CCAGGCGTCCATGGAGCGTCGCCTCCGCCCGGTCCCTGCC160CCGACCCCCGCCTGCGGCGCGCTCCTGCCTTGACCAGGAC200TTGGGACTTTGCGAAAGGATCGCGGGGCCCGGAGAGGTAA240CCGCCGCGCCTCCCGGAGAGGTAACCGCCGCGCCTCCCGG280AGAGGTGTTGGAGAGCACAATGGCTGAACAAGTCCTTCCT320CAGGCTTTGTATTTGAGCAATATGCGGAAAGCTGTGAAGA360TACGGGAGAGAACTCCAGAAGACATTTTTAAACCTACTAA400TGGGATCATTCATCATTTTAAAACCATGCACCGATACACA440CTGGAAATGTTCAGAACTTGCCAGTTTTGTCCTCAGTTTC480GGGAGATCATCCACAAAGCCCTCATCGACAGAAACATCCA520GGCCACCCTGGAAAGCCAGAAGAAACTCAACTGGTGTCGA560GAAGTCCGGAAGCTTGTGGCGCTGAAAACGAACGGTGACG600GCAATTGCCTCATGCATGCCACTTCTCAGTACATGTGGGG640CGTTCAGGACACAGACTTGGTACTGAGGAAGGCGCTGTTC680AGCACGCTCAAGGAAACAGACACACGCAACTTTAAATTCC720GCTGGCAACTGGAGTCTCTCAAATCTCAGGAATTTGTTGA760AACGGGGCTTTGCTATGATACTCGGAACTGGAATGATGAA800TGGGACAATCTTATCAAAATGGCTTCCACAGACACACCCA840TGGCCCGAAGTGGACTTCAGTACAACTCACTGGAAGAAAT880ACACATATTTGTCCTTTGCAACATCCTCAGAAGGCCAATC920ATTGTCATTTCAGACAAAATGCTAAGAAGTTTGGAATCAG960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。