基因總覽
TIMELESS 是蛋白質編碼基因，其產物為 Protein timeless homolog，屬於 timeless family。來源資料呈現它同時涉及 DNA 複製、基因組穩定性、DNA 修復與晝夜節律調控，因而連結細胞複製相關過程與生理時鐘調節。蛋白質具有多個功能區域，包括 DNA-binding domain、與 PARP1 互作的區域，以及與同源二聚化和 CRY1、CHEK1 互作相關的區域；另有數段被註記為無序區。這些結構註解反映其具備不同分子作用區域，但不代表所有區域的作用都已在相同情境中確認。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000553532 ★ | 56,416,363–56,449,426 | 29 |
| ENST00000229201 | 56,416,363–56,449,445 | 29 |
| ENST00000865170 | 56,416,363–56,449,445 | 29 |
| ENST00000865171 | 56,416,363–56,449,445 | 29 |
| ENST00000865172 | 56,416,363–56,449,445 | 29 |
| ENST00000865173 | 56,416,363–56,449,445 | 30 |
| ENST00000927920 | 56,416,363–56,449,445 | 29 |
| ENST00000927921 | 56,416,363–56,449,445 | 29 |
| ENST00000927922 | 56,416,363–56,449,445 | 29 |
| ENST00000927923 | 56,416,363–56,449,445 | 29 |
| ENST00000927924 | 56,416,363–56,449,445 | 29 |
| ENST00000927925 | 56,416,363–56,449,445 | 29 |
顯示 12/17 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
TIMELESS 在 DNA 複製期間與 TIPIN 形成複合體，協助穩定複製叉，並調節正常及受壓力時的複製過程。此複合體也影響基因毒性壓力下的 CHEK1 磷酸化與 S 期內檢查點。複製進行時，TIMELESS 可抑制 CMG complex 的 ATPase 活性，並活化 DNA polymerases 的催化活性，將 DNA 解旋與新生鏈合成相互協調。TIMELESS 也促進 TIPIN 進入細胞核，並參與維持複製機器通過富含鳥嘌呤、可形成 G-quadruplex（G4）結構的基因組序列；此作用可能與 DDX11 協同。
在 DNA 損傷或複製壓力後，TIMELESS 參與促進 DNA 修復與細胞存活。發生雙股斷裂時，它會透過與 PARP1 的互作累積於損傷位點，並促進同源重組修復。來源亦指出，在 hydroxyurea 或紫外線誘發的複製檢查點中，TIMELESS 可能特別為 ATR-CHEK1 路徑所需；此項作用以可能性描述，不能視為所有檢查點情境皆已確立。
TIMELESS 也參與晝夜節律的週期長度決定，以及 DNA 損傷依賴的節律相位提前。它會負向調節由 CLOCK 或 NPAS2 與 ARTNL/BMAL1 或 ARTNL2/BMAL2 誘導的 PER1 轉錄活化，可能涉及 PER1 轉移至細胞核；此外，它可能使 PER2-CRY2 複合體不穩定。另有相似性推論指出，TIMELESS 可能參與上皮細胞形態發生及分支小管形成。
Promoter 與基因調控
>TIMELESS ENST00000553532 GRCh38 chr12:56449326-56450426 strand=-1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter GACATCCACTGTTGTGGCTGCCTGGCAGATGGTATTTAAGCCCCACAATTGTTCCCTAAGGCCAACACAG GAAATCTGATTCCTGGAGCAAATAAATGAACGGGTGGTAGTAGGGGGCATGAGGGGAGAGGCTTTGACTC TGTTCTAATTTATTTAGAGCAAATCAAAACACTCCTCAAATGGCATCTTTCTGCTTTTATCACTAGTTCC GTGTTTTTTTTCTTGTTTTGTGTCTGTGTATTTTCATTTCTCTGTCATCCGTCCTTTCATCTTGAAGCAA ATCTCTTCTAACTCCCTCATACCCCAGAAATTGATTCCTTCTATTCAAATGCTTAATAATTCAGGAGATT ATTATTTGTTTGAGCCCTATCTTCTTTTTTTTTTTGAGAGGGGGTCTTACTATGTTGACCAGGTTGGAGT GCAATGGATATTCACAGGCACGATCATCGCACACTACAGTCTAGAAATCCTGGGCTCAAGCGATCTTCCT GCTTCAGCCTCCCCAGTAGCTGGGATTACAGGGGGCCAGAGCACAGCCCTATTTTCTTTTCCTTTTGGCA AGATCATCTCAGCAGAGGCCAGAAGAGACCCTCAACTGTTCAATGAATATTTACGGTTGCTTTCTTCCTT TTATGAGCCTCTTGCATACTTTGAAAGCTTTAAATTTATACCTATAATACAACGGACATCCCCTATCCCA GAAGACCATTCCTCCCTGTACTTCAGCTCTTTACTTCCTCCCAAATAAAACCTAACTTTTCTAACTAACT ATTTAAGACTTGGAATAGTCCGCTTGACTAGAAGAAGGGGAAGAATGTTTGTAAATTCACCTCTAATCGG ACTTTGATTCTACTATAATTCAGCAGAAAATTCATAGCGCTGTGATTTTTAGATCGACCTCACATAAAAC AGTCCCTGCACTCGCTTCCCTTTTCCTTCCTTCTTCACCAATCTCCGCCCCAGTTCGCTCGGAGTCACGT GGACCAGCCCGGCTCGCCCCGCCTCGCTCTTCGCGCAGGCGGGGACCGGTCCAGCTGAGCCTGGTGGCGG AAAGGCTGCGGCCCCGCGCCAGAGGGCCGGTGGCTCCTCCGGGCTTCTGAG
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 1 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| TIMELESS_1 ↗ | 12:56,449,406 | 負股 | 56,449,396–56,449,455 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR12_C7L8D · enhancer · 56448344–56449392 · regulatory
ENSR12_5H9H7T · CTCF_binding_site · 56449186–56449207 · regulatory
ENSR12_BF7GW · promoter · 56449393–56449916 · regulatory
· motif · 56448129–56448144 · motif
· motif · 56449162–56449173 · motif
· motif · 56449162–56449173 · motif
· motif · 56449188–56449204 · motif
· motif · 56449210–56449221 · motif
· motif · 56449404–56449415 · motif
· motif · 56449444–56449453 · motif
· motif · 56449444–56449453 · motif
· motif · 56449491–56449504 · motif
· motif · 56449612–56449625 · motif
TIMELESS 的表現量隨細胞週期而變化：S、G(2) 與 M 期較高，其中 S 期最高；G(0) 與 G(1) 期則較低。
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：1208 aa
Protein timeless homolog 長 1208 個胺基酸，屬於 timeless family。其 N 端區域（第 1–309 位）與同源二聚化及 CRY1、CHEK1 互作相關；第 816–954 位為 DNA-binding domain，第 1000–1098 位則與 PARP1 互作相關。第 1182–1199 位是核定位所需區域。蛋白質另有多段被註記為無序區，分布於第 655–679、971–994、1091–1131 及 1143–1208 位。
蛋白質三維結構
細胞內定位
TIMELESS 位於細胞核與染色體。 發生 DNA 雙股斷裂時，它會透過與 PARP1 互作而累積至 DNA 損傷位點；此描述指出其定位會隨損傷情境改變。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
未繪示構造：Chromosome。這些構造未在通用細胞圖中標點，仍保留來源定位名稱。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 3 個夥伴
- CHEK1O14757 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- PARP1P09874 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- TIPINQ9BVW5 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
TIMELESS 可形成單體，亦有同源二聚體或多聚體的相似性註解。它是晝夜節律核心振盪器的成員，並與 PER、CRY、CHEK1、ATR、ATRIP、CLSPN、TIPIN、MCM2-7 complex、DNA polymerases alpha、delta、epsilon、DDX11 及 PARP1 等互作或相關聯。與 TIPIN 的異源二聚體偏好結合可形成 G4 結構的富鳥嘌呤 DNA；TIMELESS 與 CLSPN 的互作則與前導股複製有關。它也與 PER2 直接互作，該互作涉及第二個 PAS domain；與 PER1、PER3 的直接互作則依相似性註解。
疾病與遺傳關聯
TIMELESS 相關變異被報告與家族性進階睡眠期症候群 4（FASPS4）有關。此病為常染色體顯性疾病，特徵是睡眠開始與結束時間都非常早；患者通常是早起型，其睡眠、體溫與褪黑激素節律約提前 4 小時。來源描述為影響該基因的變異造成此疾病，但未提供特定變異的細節。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 5 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | TIMELESS 參與 DNA 複製控制、複製叉穩定、基因組穩定性維持、DNA 修復及晝夜節律調控。它與 TIPIN 形成複合體，在正常與壓力條件下調節複製，並影響基因毒性壓力下的 CHEK1 磷酸化和 S 期內檢查點；同時協調 DNA 解旋與合成，參與複製通過 G4 結構、損傷修復及節律調節。部分作用以可能性或相似性推論描述。 | 含實驗來源 | 證據與來源Plays an important role in the control of DNA replication, maintenance of replication fork stability, maintenance of genome stability throughout normal DNA replication, DNA repair and in the regulation of the circadian clock. Required to stabilize replication forks during DNA replication by forming a complex with TIPIN: this complex regulates DNA replication processes under both normal and stress conditions, stabilizes replication forks and influences both CHEK1 phosphorylation and the intra-S phase checkpoint in response to genotoxic stress. During DNA replication, inhibits the CMG complex ATPase activity and activates DNA polymerases catalytic activities, coupling DNA unwinding and DNA synthesis. TIMELESS promotes TIPIN nuclear localization. Plays a role in maintaining processive DNA replication past genomic guanine-rich DNA sequences that form G-quadruplex (G4) structures, possibly together with DDX11. Involved in cell survival after DNA damage or replication stress by promoting DNA repair. In response to double-strand breaks (DSBs), accumulates at DNA damage sites and promotes homologous recombination repair via its interaction with PARP1. May be specifically required for the ATR-CHEK1 pathway in the replication checkpoint induced by hydroxyurea or ultraviolet light. Involved in the determination of period length and in the DNA damage-dependent phase advancing of the circadian clock. Negatively regulates CLOCK|NPAS2-ARTNL/BMAL1|ARTNL2/BMAL2-induced transactivation of PER1 possibly via translocation of PER1 into the nucleus. May play a role as destabilizer of the PER2-CRY2 complex. May also play an important role in epithelial cell morphogenesis and formation of branching tubules (By similarity) PMID 15798197 ↗ · PMID 17141802 ↗ · PMID 17296725 ↗ · PMID 23359676 ↗ · PMID 23418588 ↗ · PMID 26344098 ↗ · PMID 30356214 ↗ · PMID 31138685 ↗ · PMID 32705708 ↗ · PMID 35585232 ↗ · PMID 9856465 ↗ |
| 交互作用 | TIMELESS 可呈單體，並有同源二聚體或多聚體的相似性註解；它是晝夜節律核心振盪器成員，且與多種節律蛋白、複製相關蛋白及 DNA 修復因子互作。TIMELESS-TIPIN 異源二聚體偏好結合可形成 G4 的富鳥嘌呤 DNA；其與 CLSPN 的互作與前導股複製相關，與 DDX11 的互作則在 hydroxyurea 誘發複製壓力時提高兩者被招募至染色質的程度。與 PARP1 的互作為直接互作，且不依賴 poly-ADP-ribose。 | 含實驗來源 | 證據與來源Monomer. Homodimer or homomultimer (By similarity). Component of the circadian core oscillator, which includes the CRY proteins, CLOCK or NPAS2, ARTNL/BMAL1 or ARTNL2/BMAL2, CSKN1D and/or CSNK1E, TIMELESS, and the PER proteins. Interacts with PER2. The interaction with PER2 is direct and via its second PAS domain (By similarity). Interacts directly with PER1 and PER3 (By similarity). Interacts with CRY2, CHEK1, ATR and ATRIP. Interacts with CRY1 (By similarity). Interacts with CLSPN; the interaction is required for leading-strand replication. Interacts (via N-terminus) with TIPIN. The TIMELESS-TIPIN heterodimer binds preferably to guanine-rich quadruplex-forming (G4) DNA structures. Associates with the MCM2-7 complex. Interacts with DNA polymerases alpha, delta and epsilon. Interacts with DDX11; this interaction increases recruitment of both proteins onto chromatin in response to replication stress induction by hydroxyurea. Interacts with PARP1; interaction is direct and independent of poly-ADP-ribose PMID 15798197 ↗ · PMID 17102137 ↗ · PMID 17116885 ↗ · PMID 17141802 ↗ · PMID 17296725 ↗ · PMID 20124417 ↗ · PMID 23359676 ↗ · PMID 26344098 ↗ · PMID 26503245 ↗ · PMID 28334766 ↗ · PMID 30356214 ↗ · PMID 31138685 ↗ · PMID 32705708 ↗ · PMID 34694004 ↗ · PMID 34700328 ↗ · PMID 35585232 ↗ · PMID 9856465 ↗ |
| 細胞定位 | TIMELESS 位於細胞核與染色體。DNA 雙股斷裂發生時，它會透過與 PARP1 的互作累積在 DNA 損傷位點。 | 含實驗來源 | 證據與來源Nucleus; Chromosome; In response to double-strand breaks (DSBs), accumulates at DNA damage sites via its interaction with PARP1 PMID 17141802 ↗ · PMID 31138685 ↗ · PMID 26344098 ↗ |
| 調控 | TIMELESS 受細胞週期調控：S、G(2) 與 M 期的表現量較高，且 S 期最高；G(0) 與 G(1) 期的表現量較低。 | 含實驗來源 | 證據與來源Regulated by the cell cycle. High levels in S, G(2) and M phases, with highest level in S phase. Low expression in G(0) and G(1) phases PMID 15798197 ↗ |
| 疾病關聯 | 影響 TIMELESS 的變異與家族性進階睡眠期症候群 4（FASPS4）相關。此常染色體顯性疾病的特徵為睡眠開始與結束時間都非常早，患者通常是早起型，睡眠、體溫與褪黑激素節律提前 4 小時。 | 含實驗來源 | 證據與來源Advanced sleep phase syndrome, familial, 4 FASPS4 An autosomal dominant disorder characterized by very early sleep onset and offset. Individuals are 'morning larks' with a 4 hours advance of the sleep, temperature and melatonin rhythms. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 620015 PMID 31138685 ↗ |
核酸與蛋白質序列
GCCTCGCTCTTCGCGCAGGCGGGGACCGGTCCAGCTGAGC40CTGGTGGCGGAAAGGCTGCGGCCCCGCGCCAGAGGGCCGG80TGGCTCCTCCGGGCTTCTGAGGACCCGCAGGGAGCGGGCC120TCATCATTTCTGTCTCCTGTTTCTCCACTTCCTTCTCTGT160TGGTTGGTCCACTGATGTATGGACTTGCACATGATGAACT200GTGAACTTCTAGCCACATGTAGTGCCCTTGGGTACTTGGA240GGGAGACACTTACCATAAGGAACCAGATTGCTTAGAGAGC280GTGAAGGATCTGATCCGCTATTTGAGGCATGAGGATGAGA320CACGAGATGTGCGGCAGCAGCTGGGGGCAGCCCAGATCCT360ACAGAGCGACCTTCTGCCCATCCTCACCCAGCACCACCAG400GACAAGCCTCTCTTTGATGCTGTTATCAGACTGATGGTGA440ACTTGACACAACCAGCCTTGCTCTGTTTTGGCAATCTGCC480TAAGGAGCCCAGCTTTCGGCACCATTTTTTGCAGGTGCTA520ACTTATTTGCAGGCCTACAAAGAGGCCTTTGCCAGTGAGA560AGGCTTTTGGAGTCCTCAGTGAAACCTTGTATGAGCTGCT600GCAGCTGGGCTGGGAGGAACGGCAGGAGGAAGACAACTTG640CTGATTGAACGGATCCTACTGCTGGTCAGAAATATTCTCC680ATGTCCCAGCTGACCTTGATCAGGAGAAGAAGATTGATGA720TGACGCCAGTGCCCATGACCAGCTCCTCTGGGCGATTCAC760CTCAGCGGCCTGGATGACCTGCTCCTCTTTCTGGCCAGCT800CGTCTGCTGAGGAGCAATGGAGCCTACATGTGCTAGAGAT840TGTCTCCCTTATGTTTCGTGACCAGAACCCCGAGCAGCTG880GCGGGAGTAGGGCAGGGACGCTTAGCTCAGGAGCGGAGTG920CAGATTTTGCAGAACTGGAGGTGTTGCGCCAGCGAGAGAT960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。