基因總覽
STK4 是蛋白質編碼基因，其產物 serine/threonine kinase 4 屬於 protein kinase superfamily，並歸入 STE Ser/Thr protein kinase family 的 STE20 subfamily。蛋白質長 487 個胺基酸，包含 N 端的 Protein kinase 結構域，以及位於 C 端的 SARAH 結構域；兩者之間另有一段預測為無序的區域。這些結構特徵構成其作為激酶的基本架構。STK4 是 Hippo 訊息傳遞路徑的重要組成，也具有受細胞壓力活化及促進細胞凋亡的特性；其具體磷酸化作用與相關細胞效應見功能說明。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000372806 ★ | 44,966,512–45,080,021 | 11 |
| ENST00000372801 | 44,966,484–45,075,608 | 12 |
| ENST00000499879 | 44,966,484–45,084,214 | 10 |
| ENST00000925605 | 44,966,484–45,084,214 | 10 |
| ENST00001106921 | 44,966,484–44,987,776 | 5 |
| ENST00001131921 | 44,966,484–45,084,214 | 11 |
| ENST00000474717 | 44,970,542–45,084,214 | 11 |
顯示 7/7 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
STK4 是受壓力活化、具有促凋亡作用的激酶。蛋白酶 caspase 切割 STK4 後，切割形式會進入細胞核，促使染色質凝縮，接著引發核小體間 DNA 片段化。細胞凋亡期間，STK4 也會磷酸化 histone H2B 的 Ser-14。氧化壓力下，它磷酸化 FOXO3，促使 FOXO3 移入細胞核並啟動細胞死亡；此外，STK4 磷酸化 FOXO1 的 Ser-212，調節 FOXO1 活性，並以 FOXO1 依賴方式促進 PMAIP1 轉錄。
STK4 是 Hippo 訊息傳遞路徑的核心組成之一。此路徑的激酶級聯中，STK3/MST2 與 STK4/MST1 和調控蛋白 SAV1 形成複合體，磷酸化並活化與 MOB1 結合的 LATS1/2；LATS1/2 接著磷酸化並抑制 YAP1 與 WWTR1/TAZ。LATS2 對 YAP1 的磷酸化會抑制其移入細胞核，從而影響調控細胞增殖、死亡與移動的基因。Hippo 路徑藉由限制增殖並促進細胞凋亡，參與器官大小控制與腫瘤抑制。依相似性推定，STK3/MST2 與 STK4/MST1 也需要共同抑制成熟肝細胞增殖、阻止兼性成人肝幹細胞（卵圓細胞）活化，並抑制腫瘤形成。
STK4 還磷酸化多種蛋白質，調節不同細胞訊息。它磷酸化 MOBKL1A、MOBKL1B 與 RASSF2；磷酸化 SIRT1 後，會抑制 SIRT1 介導的 p53/TP53 去乙醯化，進而促進 DNA 損傷時 p53/TP53 依賴的轉錄與細胞凋亡。STK4 本身也可抑制 PKB/AKT1。對 AR 而言，STK4 磷酸化其 Ser-650，藉由與 PKB/AKT1 訊息交會並阻礙 AR-染色質複合體形成，抑制 AR 活性。另在 TNF 介導的 NF-kappa-B 訊息中，STK4 磷酸化並使 RNF31/HOIP 失活，因此抑制 LUBAC 活化 NF-kappa-B 路徑。
在心肌蛋白調節方面，STK4 磷酸化 TNNI3，並改變其與 TNNC1 及 TNNT2 的結合親和力。這些作用顯示 STK4 的磷酸化功能涉及細胞死亡、增殖與多種訊息路徑；不同作用依賴的受質及細胞情境有所不同。
Promoter 與基因調控
>STK4 ENST00000372806 GRCh38 chr20:44965512-44966612 strand=1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter CTTTCCCCATGGGTCAATTGGGTAGAATCTGCCATTTTCCTAATACTTACTGATGGTAGTGGCATTCGGA AGCACAATAGCTGAAGCCGGAGCTCTGAGTGGAGAGAAAGGTCTGTTTCTCAGGCCCAAAAAGAGGTTAC ACACCCATGGCTGTCCAGTTTGGTGGTGCAGGCCCTGAAATCAGACCAAACTGGATTTAAATCCCCAAAC CTATACTCTAAGCTATGTGACCTTGGGCTAGATACTTCACCTCTCTGGCCTTATGAAGTAGGAATAATAA TAATACCGTCTAGGTTGTTAGGAGTATTAAATGAGGTAAAGCACTGAAAACGTTTAGGGACTGTGTTAAA TCATTAAATAAATAAAAACGGGGATGACCTTATCGGCTTGACACAGGGGATTAAATGAGATAATATATGA AGACAAGTACACGGCAAATGCTTAATTAATGTTGCTTATTTTTATGTCTGCAAACTGACTTAAAGGGGAG GCCTTTAAGAAAGACAGTGGGGCAATTTGCGCGTTGATGCATTGTAGGAGAAAATGTGCAGGGGGCCCGT TGGGACCAGAGTTCAACCAGGTAAGCGGCAGAAAACCACAAATACCTCCAGGCGTTCCTGGGGCAGCGCC GCCTCCCCAAAATCACGCAAAACTTGGTTTGCTAAGAATTGTCAGCTCTTCTAAAGGAGGCGCTTCACGC ATCTCAGTCTGTGAAATGGGACCCAGGACCCAGGTAGAGGTGCGTTCTCGGCCTGGGGACCGAGTATTTT GTGCGCTCCGGTAACGCAGGAAGACAGCGCCACTGACACTCTAGAGACCAGCGGGCACCGCCTGGAGGCG CCTTCACCACTTGGCGGTTCCGGGTCCGCGCCCCACCGCGCCACAAGACTCACGCCCGAACCACGTGATC AGGGCCGTGGCTCCGCCCCGCTCCCGCGCCGCGCGCCGCTTCCGGTAGGGGCGGAAAGCGGAAGTGTGGG AGGGTCTGCGGGGCGGGCTCAGGAGGTCCGCGGGAGGATGGAGCAGTGAGCGGGTCTGGGCGGCTGCTGG CAGCGCCATGGAGACGGTACAGCTGAGGAACCCGCCGCGCCGGTGAGGGGC
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 1 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| STK4_1 ↗ | 20:44,966,512 | 正股 | 44,966,463–44,966,522 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR20_83BNNH · enhancer · 44961609–44961753 · regulatory
ENSR20_9MSST · enhancer · 44961976–44962281 · regulatory
ENSR20_BBWXH · enhancer · 44965725–44966450 · regulatory
ENSR20_5DKK8S · CTCF_binding_site · 44966187–44966208 · regulatory
ENSR20_5DKK9J · CTCF_binding_site · 44966335–44966356 · regulatory
ENSR20_74MDKJ · promoter · 44966451–44966536 · regulatory
ENSR20_C6GGS · enhancer · 44966537–44968107 · regulatory
ENSR20_74MDMS · enhancer · 44968419–44968534 · regulatory
ENSR20_9MSX3 · enhancer · 44969391–44969819 · regulatory
ENSR20_9MSX8 · promoter · 44970127–44970552 · regulatory
ENSR20_C6GH5 · enhancer · 44970553–44971756 · regulatory
· motif · 44962695–44962706 · motif
· motif · 44962734–44962745 · motif
· motif · 44962738–44962752 · motif
· motif · 44962738–44962752 · motif
· motif · 44962741–44962749 · motif
· motif · 44962797–44962812 · motif
· motif · 44963741–44963753 · motif
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· motif · 44963825–44963847 · motif
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· motif · 44966104–44966112 · motif
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· motif · 44966246–44966255 · motif
· motif · 44966337–44966353 · motif
· motif · 44966366–44966380 · motif
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· motif · 44966402–44966418 · motif
· motif · 44966411–44966420 · motif
· motif · 44966411–44966420 · motif
· motif · 44966458–44966467 · motif
· motif · 44966458–44966472 · motif
· motif · 44966467–44966487 · motif
· motif · 44966473–44966487 · motif
· motif · 44966474–44966487 · motif
· motif · 44966476–44966487 · motif
· motif · 44966476–44966487 · motif
· motif · 44966478–44966487 · motif
· motif · 44966674–44966683 · motif
· motif · 44967647–44967660 · motif
· motif · 44967649–44967660 · motif
· motif · 44967649–44967660 · motif
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· motif · 44967861–44967883 · motif
· motif · 44968217–44968226 · motif
· motif · 44968217–44968228 · motif
· motif · 44968217–44968228 · motif
· motif · 44969109–44969122 · motif
· motif · 44969109–44969122 · motif
· motif · 44970368–44970376 · motif
· motif · 44970616–44970629 · motif
· motif · 44970616–44970629 · motif
· motif · 44970654–44970667 · motif
· motif · 44970659–44970671 · motif
· motif · 44970720–44970733 · motif
STK4 的活性在有絲分裂期間會增加。
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：487 aa
serine/threonine kinase 4 長 487 個胺基酸，屬於 protein kinase superfamily 中的 STE Ser/Thr protein kinase family、STE20 subfamily。其 Protein kinase 結構域位於第 30–281 個胺基酸，SARAH 結構域位於第 433–480 個胺基酸；第 303–332 個胺基酸區段則註記為無序區域。
蛋白質三維結構
細胞內定位
經 caspase 切割後的形式會在細胞核與細胞質之間循環。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 21 個夥伴
- AKT1P31749 · UniProt INTERACTION · 13 experiments
- GABARAPO95166 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- GABARAPL1Q9H0R8 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- GABARAPL2P60520 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- MAP1LC3BQ9GZQ8 · UniProt INTERACTION · 8 experiments
- MOB1AQ9H8S9 · UniProt INTERACTION · 9 experiments
- MOB1BQ7L9L4 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- PRDX1Q06830 · UniProt INTERACTION · 11 experiments
- RASSF1Q9NS23-2 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- RASSF2P50749 · UniProt INTERACTION · 19 experiments
- RASSF3Q86WH2 · UniProt INTERACTION · 7 experiments
- RASSF4Q9H2L5 · UniProt INTERACTION · 7 experiments
- RASSF5Q8WWW0 · UniProt INTERACTION · 9 experiments · 4 筆來源紀錄
- RASSF6Q6ZTQ3 · UniProt INTERACTION · 6 experiments
- SAV1Q9H4B6 · UniProt INTERACTION · 22 experiments · 2 筆來源紀錄
- SLMAPQ14BN4 · UniProt INTERACTION · 8 experiments
- STK3Q13188 · UniProt INTERACTION · 20 experiments
- Prdx1P35700 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- Stk38Q91VJ4 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- DDIT4LQ96D03 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- PICK1Q9NRD5 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
STK4 可透過 coiled-coil 區域形成同源二聚體，並與 NORE1、SAV1、RASSF1、FOXO3、RASSF2、AR、PKB/AKT1、TNNI3、SIRT1 及 DLG5 互作；NORE1 會抑制其自我活化，而 STK4 可穩定 SAV1。STK4 經 SARAH domain 與 RASSF2 互作，並透過 PDZ domain 3 與 DLG5 互作。DLG5 存在時，STK4 也與 MARK3 互作；STK4 與 SCRIB 的互作同樣發生於 DLG5 存在時。TNF 活化後，STK4 與 TRAF2 互作，促進 STK4 被招募至 TNF-R1 訊息複合體。來源亦指出 STK4 磷酸化多種蛋白質，但磷酸化關係不等同於直接結合。
疾病與遺傳關聯
STK4 的變異與常染色體隱性遺傳的 Immunodeficiency 110 with lymphoproliferation（IMD110）有關。此原發性 T 細胞免疫缺陷症候群的特徵包括初始 T 細胞逐漸減少、反覆發生細菌、病毒及真菌感染、疣與膿瘍、自體免疫表現，以及包括心房中隔缺損在內的心臟畸形。患者也有發生淋巴增生性疾病或淋巴瘤的風險。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 7 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | STK4 是受壓力活化的促凋亡激酶；經 caspase 切割後進入細胞核，促進染色質凝縮及核小體間 DNA 片段化。它是 Hippo 路徑成員，經級聯磷酸化調節 YAP1、WWTR1/TAZ，並參與器官大小控制、腫瘤抑制及細胞增殖限制；另作用於多種受質，影響細胞死亡、訊息傳遞與蛋白質互作。 | 含實驗來源 | 證據與來源Stress-activated, pro-apoptotic kinase which, following caspase-cleavage, enters the nucleus and induces chromatin condensation followed by internucleosomal DNA fragmentation. Key component of the Hippo signaling pathway which plays a pivotal role in organ size control and tumor suppression by restricting proliferation and promoting apoptosis. The core of this pathway is composed of a kinase cascade wherein STK3/MST2 and STK4/MST1, in complex with its regulatory protein SAV1, phosphorylates and activates LATS1/2 in complex with its regulatory protein MOB1, which in turn phosphorylates and inactivates YAP1 oncoprotein and WWTR1/TAZ. Phosphorylation of YAP1 by LATS2 inhibits its translocation into the nucleus to regulate cellular genes important for cell proliferation, cell death, and cell migration. STK3/MST2 and STK4/MST1 are required to repress proliferation of mature hepatocytes, to prevent activation of facultative adult liver stem cells (oval cells), and to inhibit tumor formation (By similarity). Phosphorylates 'Ser-14' of histone H2B (H2BS14ph) during apoptosis. Phosphorylates FOXO3 upon oxidative stress, which results in its nuclear translocation and cell death initiation. Phosphorylates MOBKL1A, MOBKL1B and RASSF2. Phosphorylates TNNI3 (cardiac Tn-I) and alters its binding affinity to TNNC1 (cardiac Tn-C) and TNNT2 (cardiac Tn-T). Phosphorylates FOXO1 on 'Ser-212' and regulates its activation and stimulates transcription of PMAIP1 in a FOXO1-dependent manner. Phosphorylates SIRT1 and inhibits SIRT1-mediated p53/TP53 deacetylation, thereby promoting p53/TP53 dependent transcription and apoptosis upon DNA damage. Acts as an inhibitor of PKB/AKT1. Phosphorylates AR on 'Ser-650' and suppresses its activity by intersecting with PKB/AKT1 signaling and antagonizing formation of AR-chromatin complexes. Acts as a negative regulator of TNF-mediated NF-kappa-B signaling by catalyzing phosphorylation and inactivation of RNF31/HOIP, thereby inhibiting LUBAC-mediated activation of the NF-kappa-B pathway PMID 11278283 ↗ · PMID 11517310 ↗ · PMID 12757711 ↗ · PMID 15109305 ↗ · PMID 16510573 ↗ · PMID 16751106 ↗ · PMID 16930133 ↗ · PMID 17932490 ↗ · PMID 18328708 ↗ · PMID 18986304 ↗ · PMID 19525978 ↗ · PMID 21212262 ↗ · PMID 21245099 ↗ · PMID 21512132 ↗ · PMID 30901564 ↗ · PMID 8702870 ↗ · PMID 8816758 ↗ |
| 分子活性 | L-seryl-[protein] + ATP = O-phospho-L-seryl-[protein] + ADP + H(+) | 含實驗來源 | 證據與來源L-seryl-[protein] + ATP = O-phospho-L-seryl-[protein] + ADP + H(+) PMID 18328708 ↗ · PMID 30901564 ↗ |
| 分子活性 | L-threonyl-[protein] + ATP = O-phospho-L-threonyl-[protein] + ADP + H(+) | 含實驗來源 | 證據與來源L-threonyl-[protein] + ATP = O-phospho-L-threonyl-[protein] + ADP + H(+) PMID 15109305 ↗ · PMID 18328708 ↗ |
| 交互作用 | STK4 可透過 coiled-coil 區域形成同源二聚體，並與多種蛋白質互作；NORE1 抑制其自我活化，STK4 則可穩定 SAV1。部分互作涉及特定結構域，或需 DLG5 存在；TNF 活化後，STK4 與 TRAF2 互作並被招募至 TNF-R1 訊息複合體。 | 含實驗來源 | 證據與來源Homodimer; mediated via the coiled-coil region. Interacts with NORE1, which inhibits autoactivation. Interacts with and stabilizes SAV1. Interacts with RASSF1. Interacts with FOXO3. Interacts with RASSF2 (via SARAH domain). Interacts with AR, PKB/AKT1, TNNI3 and SIRT1. Interacts with DLG5 (via PDZ domain 3). Interacts with MARK3 in the presence of DLG5. Interacts with SCRIB in the presence of DLG5. Interacts with TRAF2; interaction takes place following TNF activation and promotes recruitment of STK4 to TNF-R1 signaling complex PMID 15109305 ↗ · PMID 16510573 ↗ · PMID 16751106 ↗ · PMID 16930133 ↗ · PMID 17726016 ↗ · PMID 17932490 ↗ · PMID 18986304 ↗ · PMID 19525978 ↗ · PMID 21199877 ↗ · PMID 21212262 ↗ · PMID 21512132 ↗ · PMID 28087714 ↗ · PMID 28169360 ↗ · PMID 30901564 ↗ |
| 細胞定位 | STK4 位於細胞質與細胞核；經 caspase 切割的形式會在細胞核和細胞質之間循環。 | 含實驗來源 | 證據與來源Cytoplasm; Nucleus; The caspase-cleaved form cycles between the nucleus and cytoplasm PMID 17932490 ↗ · PMID 19525978 ↗ · PMID 21512132 ↗ |
| 調控 | STK4 的活性在有絲分裂期間增加。 | 資料庫紀錄 | |
| 疾病關聯 | STK4 變異會造成常染色體隱性遺傳的 Immunodeficiency 110 with lymphoproliferation，這是一種原發性 T 細胞免疫缺陷症候群，患者可有初始 T 細胞逐漸減少、反覆感染、疣、膿瘍、自體免疫表現及心臟畸形，並有淋巴增生性疾病或淋巴瘤風險。 | 含實驗來源 | 證據與來源Immunodeficiency 110 with lymphoproliferation IMD110 An autosomal recessive, primary T-cell immunodeficiency syndrome characterized by progressive loss of naive T-cells, recurrent bacterial, viral, and fungal infections, warts, and abscesses, autoimmune manifestations, and cardiac malformations, including atrial septal defect. Patients are at risk for developing lymphoproliferative disorders or lymphoma. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 614868 PMID 22294732 ↗ |
核酸與蛋白質序列
AGGAGGTCCGCGGGAGGATGGAGCAGTGAGCGGGTCTGGG40CGGCTGCTGGCAGCGCCATGGAGACGGTACAGCTGAGGAA80CCCGCCGCGCCGGCAGCTGAAAAAGTTGGATGAAGATAGT120TTAACCAAACAACCAGAAGAAGTATTTGATGTCTTAGAGA160AACTTGGAGAAGGGTCCTATGGCAGCGTATACAAAGCTAT200TCATAAAGAGACCGGCCAGATTGTTGCTATTAAGCAAGTT240CCTGTGGAATCAGACCTCCAGGAGATAATCAAAGAAATCT280CTATAATGCAGCAATGTGACAGCCCTCATGTAGTCAAATA320TTATGGCAGTTATTTTAAGAACACAGACTTATGGATCGTT360ATGGAGTACTGTGGGGCTGGTTCTGTATCTGATATCATTC400GATTACGAAATAAAACGTTAACAGAAGATGAAATAGCTAC440AATATTACAATCAACTCTTAAGGGACTTGAATACCTTCAT480TTTATGAGAAAAATACACCGAGATATCAAGGCAGGAAATA520TTTTGCTAAATACAGAAGGACATGCAAAACTTGCAGATTT560TGGGGTAGCAGGTCAACTTACAGATACCATGGCCAAGCGG600AATACAGTGATAGGAACACCATTTTGGATGGCTCCAGAAG640TGATTCAGGAAATTGGATACAACTGTGTAGCAGACATCTG680GTCCCTGGGAATAACTGCCATAGAAATGGCTGAAGGAAAG720CCCCCTTATGCTGATATCCATCCAATGAGGGCAATCTTCA760TGATTCCTACAAATCCTCCTCCCACATTCCGAAAACCAGA800GCTATGGTCAGATAACTTTACAGATTTTGTGAAACAGTGT840CTTGTAAAGAGCCCTGAGCAGAGGGCCACAGCCACTCAGC880TCCTGCAGCACCCATTTGTCAGGAGTGCCAAAGGAGTGTC920AATACTGCGAGACTTAATTAATGAAGCCATGGATGTGAAA960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。