基因總覽
SIX homeobox 4（SIX4）是由 SIX4 基因編碼的蛋白質，屬於 SIX/Sine oculis homeobox 家族。其蛋白質具有 Homeobox DNA 結合區域，能辨識特定 DNA 序列；來源描述其可作為轉錄活化因子或抑制因子。SIX4 參與多種發育相關過程，涵蓋肌肉、腎臟、生殖腺、神經節、嗅覺上皮與顱骨等組織。這些基本特性構成其作為發育調控因子的角色，具體的目標基因與生物學作用則依不同組織及發育階段而異。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000216513 ★ | 60,709,539–60,724,351 | 3 |
| ENST00001135327 | 60,709,539–60,724,362 | 3 |
| ENST00000556952 | 60,719,802–60,724,348 | 3 |
顯示 3/3 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
SIX4 透過結合目標基因的 DNA 序列調節轉錄，能活化或抑制基因表現。在肌肉專一性基因的增強子中，它可辨識 Trex 位點的 5'-[CAT]A[CT][CT][CTG]GA[GAT]-3' 基序，以及 MEF3 位點的 5'-TCA[AG][AG]TTNC-3' 基序。它也能與 EYA 蛋白協同活化目標基因，並促進 EYA 蛋白轉位至細胞核；此外，SIX4 與 SIX1 協同調節多種器官形成相關的目標基因。
在肌肉發育過程中，SIX4 參與多個階段。它透過活化 PAX3，調控皮節中軸下肌源性前驅細胞的生成；並藉由活化 PAX3、MET 與 LBX1，調節前驅細胞自腹側邊緣脫離並移向肢芽。它也活化 MYF5、MYOD1 與 MYF6，參與肌母細胞命定；再透過 MYOG 調節體節來源細胞分化為肌細胞。胚胎期肌纖維專化時，SIX4 啟動初級肌節中的快肌程式，提升 ATP2A1、MYL1 與 TNNT3 等快肌基因表現；同時活化 SOX6、HRASLS 與 HDAC4 等慢肌基因抑制因子，限制慢肌基因的活化。此過程與肌纖維專化、突觸形成及肌節組織相關。相較之下，在肌肉再生期間，SIX4 會下調 MYOG，負向調節肌肉衛星細胞的分化。
SIX4 也參與腎臟與生殖腺發育。在腎臟，它調節 GDNF、SALL1、PAX8 與 PAX2 的表現，涉及後腎早期發育及輸尿管芽形成。在生殖腺，它參與睪丸決定與大小調控：透過結合 MEF3 共識序列活化 ZFPM2，進而促使 SRY 上調；另可活化 NR5A1，調節生殖腺前驅細胞形成。
在嗅覺發育中，SIX4 經由 fibroblast growth factor 與 BMP4 訊息傳遞途徑，調節嗅板的指定與圖式形成，也影響嗅板形成期間的上皮細胞增殖。它還促進早期三叉神經節感覺神經元存活，並在發育中的背根神經節上調 SLC12A2 轉錄。此外，SIX4 參與早期胸腺與副甲狀腺器官形成，涉及 GCM2、FOXN1 的表現調節，也參與舌頭味蕾乳頭形成及胚胎顱骨形態發生。
Promoter 與基因調控
>SIX4 ENST00000216513 GRCh38 chr14:60724251-60725351 strand=-1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter CTGACCTACAGTAATCAAAGAAGCAGAAATGGATCATCCCTTTTGGAATTAAGATCTTGTGCAAATTACA AAGGAAAGAGACACAACTGCAAACAACAAAAGACTCTACCCCCACTTCAGCATCAAACCAGAGGGCAATC TGTCTATGCTGTGGAAAAGGGCTTCTGATCCTGCACTGATCTGGATGACACCCGCACATTCAGTGTTTCT AGCCTATCATCGTTAAAAAAGAAATACTCATATACTTACATTAAAAAGTTCATGTAGAAAACTTAAATTT CCATATTTAAAGCTTAGATCTCTTCCACACGACTCATCCAGGATAAACTTATGGTTTAATATTCTACATG TTTAATTATACCATGTTCAACTCAGTTGGGTTGCCAGCCCTCCACGTGGCTTAAGGTTAAGTACATTTTT TGAAGGCTTCTTGTTTTTGTCTTCTCAGTGTGCTATTTATGCTGCTAATTATAAGGTTTTCAAGCATTTT TCCCTCTTTGGAATTTTAATTTACTGTAAATGCTTGCCCCTTAGAACATTTCCTAGTGTCATTTTATTTT TGACCGTTTTGAATACAAAATCCTTGATAAAGACATCCAAAAAGAGGGAGAATGGGGAACAGGGACATAC TGGGGGGCTTCTGAATTGTCCTCTGAAGTTTTGTCATCTAGATGCTGAGGGTGGTCTCTTTGTTAAAAAT TTAACCATCCAGACCTTAAGGCCACACAATTAATATTCCCTCTGGAATTGTAGGGCCTCTGTTTGAAAGA GTTGTCCAGTTTTCAGGCCACATTAGGTAATTTCCCGCCCAGGAGCGTGGCTTGGAAAGAATGTCGGTGT TTTCCTTCAGGTATAGGTGCCTGGGGGTCAGGAGGGGAGGGAAAGGCGAGGGGTGGAGTGGGAGGCGGGT GATCGACAGGGATAGAAACTGTGTCTCCTCCTCCCTCTGAATGCGAAATAGCCAATGAGGTGGCTAGGCC GGGCCGGCCCGGCCGCCACTGCCATATAGTATGCAGCAACCGGAGGAGTCACGTTGGGGGAACGGCAGAA AGCAGCTATCCGTTTACACTACTTTGCTCTAACAGCTATCTTAATGGTGAC
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 1 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| SIX4_1 ↗ | 14:60,724,319 | 負股 | 60,724,309–60,724,368 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR14_5J9LSH · CTCF_binding_site · 60721798–60721822 · regulatory
ENSR14_5J9M74 · CTCF_binding_site · 60723874–60723895 · regulatory
ENSR14_9W4QQ · promoter · 60724341–60724690 · regulatory
· motif · 60720015–60720029 · motif
· motif · 60720015–60720029 · motif
· motif · 60721738–60721753 · motif
· motif · 60721800–60721816 · motif
· motif · 60721803–60721819 · motif
· motif · 60723725–60723741 · motif
· motif · 60723725–60723741 · motif
· motif · 60723876–60723892 · motif
· motif · 60724189–60724199 · motif
· motif · 60724441–60724451 · motif
· motif · 60725675–60725688 · motif
· motif · 60725675–60725688 · motif
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：781 aa
SIX4 蛋白質長 781 個胺基酸，屬於 SIX/Sine oculis homeobox 家族。其 Homeobox DNA 結合區域位於第 223 至 282 個胺基酸；來源另註記第 1 至 55 個及第 270 至 321 個胺基酸區段為無序區。
蛋白質三維結構
細胞內定位
SIX4 的定位記錄包括細胞核與細胞質。 來源未提供定位隨條件或異構型變化的細節。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
SIX4 與 EYA3 有交互作用，並與 EYA3 協同活化目標基因；此作用涉及 EYA3 蛋白與 SIX4 的交互作用，以及 EYA3 轉位至細胞核。來源未進一步描述兩者形成特定複合體的證據。
疾病與遺傳關聯
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 3 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | SIX4 是可活化或抑制轉錄的調控因子，能結合肌肉專一性增強子中的 Trex 與 MEF3 基序，並與 EYA 蛋白及 SIX1 協同調控目標基因。它參與肌肉前驅細胞生成、移動與分化，以及胚胎期快慢肌程式調節；肌肉再生時則透過下調 MYOG 負向調節衛星細胞分化。其作用亦涵蓋腎臟、生殖腺、嗅覺、神經節、胸腺與副甲狀腺、味蕾及顱骨發育。 | 推論支持 | 證據與來源Transcriptional regulator which can act as both a transcriptional repressor and activator by binding a DNA sequence on these target genes and is involved in processes like cell differentiation, cell migration and cell survival. Transactivates gene expression by binding a 5'-[CAT]A[CT][CT][CTG]GA[GAT]-3' motif present in the Trex site and a 5'-TCA[AG][AG]TTNC-3' motif present in the MEF3 site of the muscle-specific genes enhancer. Acts cooperatively with EYA proteins to transactivate their target genes through interaction and nuclear translocation of EYA protein. Acts synergistically with SIX1 to regulate target genes involved in formation of various organs, including muscle, kidney, gonad, ganglia, olfactory epithelium and cranial skeleton. Plays a role in several important steps of muscle development. Controls the genesis of hypaxial myogenic progenitors in the dermomyotome by transactivating PAX3 and the delamination and migration of the hypaxial precursors from the ventral lip to the limb buds through the transactivation of PAX3, MET and LBX1. Controls myoblast determination by transactivating MYF5, MYOD1 and MYF6. Controls somitic differentiation in myocyte through MYOG transactivation. Plays a role in synaptogenesis and sarcomere organization by participating in myofiber specialization during embryogenesis by activating fast muscle program in the primary myotome resulting in an up-regulation of fast muscle genes, including ATP2A1, MYL1 and TNNT3. Simultaneously, is also able to activate inhibitors of slow muscle genes, such as SOX6, HRASLS, and HDAC4, thereby restricting the activation of the slow muscle genes. During muscle regeneration, negatively regulates differentiation of muscle satellite cells through down-regulation of MYOG expression. During kidney development regulates the early stages of metanephros development and ureteric bud formation through regulation of GDNF, SALL1, PAX8 and PAX2 expression. Plays a role in gonad development by regulating both testis determination and size determination. In gonadal sex determination, transactivates ZFPM2 by binding a MEF3 consensus sequence, resulting in SRY up-regulation. In gonadal size determination, transactivates NR5A1 by binding a MEF3 consensus sequence resulting in gonadal precursor cell formation regulation. During olfactory development mediates the specification and patterning of olfactory placode through fibroblast growth factor and BMP4 signaling pathways and also regulates epithelial cell proliferation during placode formation. Promotes survival of sensory neurons during early trigeminal gangliogenesis. In the developing dorsal root ganglia, up-regulates SLC12A2 transcription. Regulates early thymus/parathyroid organogenesis through regulation of GCM2 and FOXN1 expression. Forms gustatory papillae during development of the tongue. Also plays a role during embryonic cranial skeleton morphogenesis |
| 交互作用 | SIX4 與 EYA3 交互作用，並與 EYA3 協同活化目標基因；此作用涉及交互作用及 EYA3 蛋白轉位至細胞核。 | 推論支持 | 證據與來源Interacts with EYA3; acts cooperatively with EYA3 to transactivate target genes through interaction and nuclear translocation of EYA3 protein |
| 細胞定位 | SIX4 的細胞定位記錄為細胞核與細胞質。 | 推論支持 |
核酸與蛋白質序列
GCCATATAGTATGCAGCAACCGGAGGAGTCACGTTGGGGG40AACGGCAGAAAGCAGCTATCCGTTTACACTACTTTGCTCT80AACAGCTATCTTAATGGTGACTGCGTGGCCGGGGGGAAAC120CTGATCGGCCAGATACAGCCGAAACCAGGAGGGAGGGAGT160GGGCTTTCCGGAGGGGGAGAGGAGGGAGGGAGACGAAGGA200GGAGGAGTAAGAGAGGAGGAAAGAAAGAGGAAAAGAGTGC240GAGGGAGTGAGGGAGGGAGGAAAATAAACAACAAAAAATG280TCCTCTTCCTCCCCCACCGGGCAGATCGCAAGTGCGGCGG320ACATCAAGCAAGAGAATGGGATGGAAAGCGCCTCGGAAGG360GCAGGAGGCGCACCGAGAAGTGGCGGGGGGCGCGGCGGTA400GGGCTGAGCCCCCCGGCTCCAGCCCCTTTTCCCCTGGAGC440CGGGGGACGCCGCGACCGCTGCCGCCAGGGTGAGCGGAGA480GGAAGGGGCAGTGGCGGCGGCGGCGGCCGGAGCGGCGGCG520GATCAGGTACAACTCCACTCGGAACTTCTGGGCAGGCACC560ACCACGCCGCCGCCGCCGCCGCGCAGACCCCGCTGGCCTT600CTCGCCCGACCACGTCGCCTGCGTGTGCGAGGCACTGCAG640CAGGGGGGCAACCTGGACCGCCTGGCCCGGTTCCTGTGGT680CCCTGCCCCAGAGCGACCTGCTACGTGGCAACGAGAGCCT720GCTGAAGGCGCGGGCGCTCGTGGCCTTCCACCAGGGCATC760TACCCCGAGCTCTACAGCATCCTCGAGAGCCACAGCTTCG800AGTCGGCCAACCACCCGCTGCTGCAGCAGCTCTGGTACAA840GGCGCGCTACACCGAGGCCGAGCGAGCCCGCGGCCGGCCG880CTGGGAGCCGTAGACAAGTACCGGCTGCGCAGGAAATTCC920CCCTGCCCCGCACCATCTGGGACGGCGAGGAGACGGTGTA960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。