基因總覽
SIX3（SIX homeobox 3）是蛋白質編碼基因，產物為 Homeobox protein SIX3，屬於 SIX/Sine oculis homeobox 家族。此蛋白質具有 Homeobox DNA 結合區，能辨識目標基因上的 ATTA homeodomain 核心辨識序列，並依不同基因與發育情境調節轉錄。其功能涉及胚胎期前腦與眼部發育，也與出生後腦部細胞成熟相關；在不同目標上可呈現轉錄活化或抑制作用。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000260653 ★ | 44,941,702–44,946,071 | 2 |
| ENST00001145412 | 44,941,696–44,946,071 | 2 |
顯示 2/2 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
SIX3 是可活化或抑制轉錄的調節因子，透過結合目標基因上的 ATTA homeodomain 核心辨識序列發揮作用。前腦發育期間，它抑制 WNT1 表現，促成間腦界限區形成，並支持間腦前後軸的正確模式建立及吻側間腦形成；同時，SIX3 直接活化吻側間腦腹側中線的 SHH 表現，而 SHH 也會維持自身表現。SIX3 活性亦是端腦形成所必需。
出生後腦部發育時，SIX3 有助於室管膜細胞成熟，促進放射狀膠質細胞轉變為室管膜細胞，過程涉及對神經母細胞增殖與遷移的調節。它也能活化 CCND1 與 CCND2 的轉錄，影響神經前驅細胞的增殖和分化。腦下垂體發育期間，SIX3 可與 HESX1 平行或替代作用，經由 Wnt/β-catenin 路徑控制細胞增殖；此項描述標註為相似性推定。
眼部發育涉及多種依階段而異的轉錄調節。早期晶狀體形成時，SIX3 在預定晶狀體外胚層直接活化 PAX6；PAX6 隨後活化 SIX3，並促進 PDGFRA 與 CCND1 活化及細胞增殖。神經視網膜發育則需要 SIX3 直接抑制前部神經板區域的 WNT8B。視網膜發育與晶狀體形態發生中的作用依賴 TLE5 和 TLE4；在晶狀體早期發育前及期間，SIX3 也會結合 SIX repressor element 並抑制 CRYGF 啟動子。
SIX3 可直接活化 RHO 轉錄，也可與 CRX 或 NRL 協同；它還參與視杯近遠端軸形成，並促進類視泡結構形成。此外，SIX3 透過抑制 WNT1 參與眼部發育，並藉由抑制 BMP 訊號路徑參與背腹軸模式建立。
Promoter 與基因調控
>SIX3 ENST00000260653 GRCh38 chr2:44940702-44941802 strand=1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter CAGGCAGGACCAGAGCTCCTTCTGTTGTGTGGTGAGGAGTGGGCATCTGTAGGACTTTTCTGGGTCCAGA GGGCTCTTGGGCTTCTCGGCTCCCGCAGCTCCTCCACCACTCCTCAGAGAGGCAGCTGAATTCTGGGAAG AAACAAAGAGTTGAGTTGCTTCTTAAGATGGAAAGAAGTGTACTGTTTGGACTGTTATTTTAAAATACAG GGTGGTGGGGGAAATCGAGGCTCCTTGGCCGGGGAGGGAGTAAAGAGAAGCCTAATTGATGAAGAGGGAG TTGAGGTGAATGCGGTCCATGGGCACCGATGGGGGAGGCAAGAGCGGCCTCCAGCACCCTGGGAATTGGG CTCAGGCTCCCTGGCGCCAGATACCCTCGGAATCCGGGATCCCCGGCTGGCGCCACGGCCCGCTGGGCCA AGGTCGGTGCTTGGTGGGCCCCATGATCTCATCTCTCCTTTCTTCCTTGCCACTATTAGTGCTCACATAG GCAGAAAGAGGCGGCCCGACGTGCAAACCATGTGCAAACCGCGCCCGCTGGGCTGGTCAGCCGTCTTTCC TTGCCTGCCGACCTGGACTATGTGGAGCCTGGGGGACCCTCTTGCCTCCCAACAAAATCCCCTCTCTAAT TGCACATCCCATTCAACAACTCTGCCCAGGGCTTTTCGAATTTCTGGATCAACTTCTTTAGGAAAAAGGG AAGAAGAAGTCTCAGAGACAGCGGTAGAGAAAAGAGGAGAGAGAGGGAGAAGAGAGAAGAGAGGAGGGGG AGGTAGCGAGATTAAGAGTTGCAAAGATAAAAAAAATTCTCTTTATCCCCCCACTTCTCCCTCCTTCCCT GCTCTCCCCCTCCCCCCGCCCTCTGGCTAAGTGGTAAAACCGTCCTTACGTTCTCGGTATTGATTGGCAG GGCTGACAGTGATTGGCAGTGGTTGCCGTGGCAACGCCACAACGACACGCCACAGACCAATAGAAAAGCG AAACAAAATGTTTCAATGCTGCACTCACTGTGGATTTAGGGGAGATATTATGAGGCTGTTGTCATTAGGG CGATTGCGGTGGAATCGCTGAATCTTGACTCGGCGGTGGTTGGCTCTCCCT
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 3 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| SIX3_1 ↗ | 2:44,941,702 | 正股 | 44,941,653–44,941,712 |
| SIX3_2 ↗ | 2:44,941,842 | 正股 | 44,941,793–44,941,852 |
| SIX3_3 ↗ | 2:44,942,075 | 正股 | 44,942,026–44,942,085 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：332 aa
Homeobox protein SIX3 長 332 個胺基酸，屬於 SIX/Sine oculis homeobox 家族。其 Homeobox DNA 結合區位於第 206–265 個胺基酸；第 72–119 位區域註記為與 TLE5 互作。另有兩段被預測為無序區，分別位於第 232–251 位及第 258–332 位；第 232–234 位亦註記可結合 RHO 啟動子。
蛋白質三維結構
細胞內定位
SIX3 的細胞內定位為細胞核。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 1 個夥伴
- NR4A3Q92570 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
SIX3 與多種蛋白質互作。它可將 EYA4 與 EYA1 由細胞質轉位至細胞核；與 EYA4 的互作並促進其目標基因活化。SIX3 與 MTA1、HDAC2 互作時可抑制自身轉錄，而 MTA1 也有助於 SIX3 結合自身啟動子的核心 DNA 基序。SIX3 可透過 Q domain 與 TLE1、TLE5 互作，分別形成轉錄抑制或活化作用；亦與 TLE4、GMNN 互作。它透過 Homeobox 與 NR4A3 互作，並差異調節 NR4A3 的轉錄活性。
疾病與遺傳關聯
SIX3 變異與 Holoprosencephaly 2（HPE2）相關；此病為常染色體顯性遺傳，患者嚴重程度不一，從伴隨嚴重顏面異常的無葉型，到腦部缺陷較輕或沒有明顯腦部畸形的型態皆有。SIX3 變異也與極罕見的先天性疾病 Schizencephaly 相關，其特徵為大腦半球內貫穿全層的裂隙，裂隙由灰質覆蓋，常見於旁外側裂區域。來源將這些疾病歸因於影響 SIX3 的變異，但未提供特定變異細節。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 5 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | SIX3 可結合 ATTA homeodomain 核心辨識序列，依目標基因發揮轉錄活化或抑制作用。它參與前腦模式建立與端腦形成、出生後室管膜細胞成熟及神經前驅細胞增殖分化，也調節晶狀體、神經視網膜、視杯和腦下垂體發育；部分作用涉及 WNT、SHH、BMP 與 Wnt/β-catenin 路徑，部分描述註明為相似性推定。 | 含實驗來源 | 證據與來源Transcriptional regulator which can act as both a transcriptional repressor and activator by binding a ATTA homeodomain core recognition sequence on these target genes. During forebrain development represses WNT1 expression allowing zona limitans intrathalamica formation and thereby ensuring proper anterio-posterior patterning of the diencephalon and formation of the rostral diencephalon. Acts as a direct upstream activator of SHH expression in the rostral diencephalon ventral midline and that in turn SHH maintains its expression. In addition, Six3 activity is required for the formation of the telencephalon. During postnatal stages of brain development is necessary for ependymal cell maturation by promoting the maturation of radial glia into ependymal cells through regulation of neuroblast proliferation and migration. Acts on the proliferation and differentiation of neural progenitor cells through activating transcription of CCND1 and CCND2. During early lens formation plays a role in lens induction and specification by activating directly PAX6 in the presumptive lens ectoderm. In turn PAX6 activates SIX3 resulting in activation of PDGFRA and CCND1 promoting cell proliferation. Also is required for the neuroretina development by directly suppressing WNT8B expression in the anterior neural plate territory. Its action during retina development and lens morphogenesis is TLE5 and TLE4-dependent manner. Furthermore, during eye development regulates several genes expression. Before and during early lens development represses the CRYGF promoter by binding a SIX repressor element. Directly activates RHO transcription, or cooperates with CRX or NRL. Six3 also functions in the formation of the proximodistal axis of the optic cup, and promotes the formation of optic vesicles-like structures. During pituitary development, acts in parallel or alternatively with HESX1 to control cell proliferation through Wnt/beta-catenin pathway (By similarity). Plays a role in eye development by suppressing WNT1 expression and in dorsal-ventral patterning by repressing BMP signaling pathway PMID 18791198 ↗ |
| 交互作用 | SIX3 與 EYA4、EYA1 互作並促進其核轉位；與 MTA1、HDAC2 互作可抑制自身轉錄，MTA1 亦促進 SIX3 結合自身啟動子。透過 Q domain 與 TLE1、TLE5 互作時，可分別導致轉錄抑制或活化；另與 NR4A3 互作並差異調節其轉錄活性，也與 GMNN、TLE4 互作。 | 含實驗來源 | 證據與來源Interacts with EYA4; translocates EYA4 from the cytoplasm to the nucleus and promotes activation of their target genes (By similarity). Interacts with MTA1 and HDAC2; represses its own transcription (By similarity). Interacts with MTA1; facilitates the binding of SIX3 to the core DNA motif of SIX3 promoter (By similarity). Interacts with EYA1; promotes EYA1 translocation to the nucleus (By similarity). Interacts with TLE1 and TLE5 (via Q domain); can act in combination with either TLE1 and/or TLE5 leading to transcriptional repression or activation, respectively. Interacts (via homeobox) with NR4A3; differentially regulates the transcriptional activities NR4A3. Interacts with GMNN. Interacts with TLE4 PMID 12441302 ↗ · PMID 12543801 ↗ · PMID 14973488 ↗ |
| 細胞定位 | SIX3 位於細胞核。 | 推論支持 | |
| 疾病關聯 | SIX3 變異與 Holoprosencephaly 2（HPE2）相關，該病為常染色體顯性遺傳，屬於發育中前腦未能正確分隔為左右半球的結構異常。其臨床嚴重度差異很大，可從伴隨嚴重顏面異常的無葉型，到無明顯腦部畸形且僅有輕微顱顏缺陷的葉型或微型表現。 | 含實驗來源 | 證據與來源Holoprosencephaly 2 HPE2 A form of holoprosencephaly, a structural anomaly of the brain in which the developing forebrain fails to correctly separate into right and left hemispheres. It is a genetically and clinically heterogeneous disorder with a wide spectrum of severity, ranging from alobar holoprosencephaly with severe facial abnormalities, such as cyclopia and proboscis, to mild forms that include lobar or microform holoprosencephaly, without cerebral malformations and with mild craniofacial defects. HPE2 inheritance is autosomal dominant. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 157170 PMID 10369266 ↗ · PMID 15221788 ↗ · PMID 15523651 ↗ · PMID 17001667 ↗ · PMID 18791198 ↗ · PMID 20531442 ↗ |
| 疾病關聯 | SIX3 變異與 Schizencephaly 相關。這是一種極罕見的人類先天性疾病，特徵為大腦半球內出現貫穿全層的裂隙，裂隙由灰質覆蓋，最常累及旁外側裂區域；大腦半球可能有大片缺失，並由腦脊髓液取代。 | 含實驗來源 | 證據與來源Schizencephaly SCHZC Extremely rare human congenital disorder characterized by a full-thickness cleft within the cerebral hemispheres. These clefts are lined with gray matter and most commonly involve the parasylvian regions. Large portions of the cerebral hemispheres may be absent and replaced by cerebro-spinal fluid. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 269160 PMID 20157829 ↗ |
核酸與蛋白質序列
GCACTCACTGTGGATTTAGGGGAGATATTATGAGGCTGTT40GTCATTAGGGCGATTGCGGTGGAATCGCTGAATCTTGACT80CGGCGGTGGTTGGCTCTCCCTCTCCTCTCTCCCTCTCCCT120CTCCCTCTCTGTCTCGGGTTCTCTCTCTGCGCGCGCGCAC160CGGGCCGCTCTCCTACCTCCCTCTCTATGTGGCTGCGCGG200GTGTGTGTGTGTGTGGATGTGTGTGGGGTGTGGGTGTCCC240TTACGCCCTTCCTCCTCTCCCTCCTCCTCCTGCTCCCCCC280TCCTTTCCTTCTCCTCCTCCCCCCTCTCCTCTCCCTCCTC320CTGGTCCTCATCGCCCCTCTCCTCCTCTTCCTCCCCTCTC360TCTTCCTCTCCCTGAATTTTCTCCTCTCCTCTCAGGTCAG400TCCATGGTATTCCGCTCCCCCCTAGACCTCTATTCCTCCC440ACTTCTTGTTGCCAAACTTCGCCGATTCTCACCACCGCTC480CATACTTCTGGCGAGTAGCGGCGGCGGGAACGGTGCGGGA520GGCGGCGGCGGCGCGGGAGGCGGCAGCGGCGGCGGGAACG560GTGCGGGAGGCGGCGGTGCTGGCGGAGCAGGCGGCGGCGG600CGGCGGCGGCTCCAGGGCCCCCCCGGAAGAGTTGTCCATG640TTCCAGCTGCCCACCCTCAACTTCTCGCCGGAGCAGGTGG680CCAGCGTCTGTGAGACGCTGGAGGAGACGGGCGACATCGA720GCGGCTGGGCCGCTTCCTCTGGTCGCTGCCCGTGGCCCCC760GGGGCGTGCGAGGCCATCAACAAACACGAGTCGATCCTGC800GCGCGCGCGCCGTGGTCGCCTTCCACACGGGCAACTTCCG840CGACCTCTACCACATCCTTGAGAACCACAAGTTCACCAAG880GAGTCTCACGGCAAGCTGCAGGCCATGTGGCTCGAGGCGC920ACTACCAGGAGGCCGAGAAGCTGCGCGGCCGCCCACTCGG960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。