基因總覽
SIX1（SIX homeobox 1）是蛋白質編碼基因，其產物屬於 SIX/Sine oculis homeobox 家族，為具有 DNA 結合能力的轉錄因子。來源指出，SIX1 參與細胞增殖、凋亡與胚胎發育的調節，並與腎臟、肌肉及內耳等器官的發育有關；這些作用部分依序列相似性推定。SIX1 的轉錄調控方向並非固定，會依細胞情境而呈現活化或抑制作用。它缺乏活化結構域，因此轉錄活化需要與 EYA 家族成員互動。這些特性使 SIX1 能透過 DNA 結合及與其他因子的協同作用參與基因表現調節。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000645694 ★ | 60,643,421–60,649,477 | 2 |
| ENST00000554986 | 60,643,421–60,658,259 | 2 |
| ENST00000949515 | 60,643,421–60,649,467 | 2 |
顯示 3/3 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
SIX1 參與調節細胞增殖、凋亡與胚胎發育；來源亦指出，它對腎臟、肌肉和內耳等器官的發育具有重要作用，相關發育角色屬於依序列相似性推定。其轉錄調控可依情境成為抑制或活化，而不是固定只執行單一方向。SIX1 本身缺乏轉錄活化結構域，需與 EYA 家族成員互動才能促進轉錄活化；此外，它可促使 EYA1 與 EYA2 移入細胞核。
在 DNA 上，SIX1 可辨識 MEF3 元件中的序列基序 5'-TCA[AG][AG]TTNC-3'；來源列出的結合位置包括 MYOG 啟動子及 CIDEA 增強子。SIX1 也調節多個基因的表現，包括 MYC、CCND1、EZR 與 CCNA1。它可活化 IGFBP5 啟動子，此作用可能由 EYA2 共同活化；其中「可能」反映來源對協同作用的限定。
在肌肉生成相關情境中，肌母細胞前驅細胞增殖原先受到抑制的作用，可因 EYA3 被招募至 SIX1-DACH1 複合體而轉為活化。肌肉生成期間，SIX1 似乎也與 EYA2、DACH2 共同作用。另有依序列相似性推定的資料指出，SIX1 可促進棕色脂肪細胞分化。這些不同例子顯示，SIX1 的轉錄調控結果與合作因子及生物學情境相關。
Promoter 與基因調控
>SIX1 ENST00000645694 GRCh38 chr14:60649377-60650477 strand=-1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter GCACAGTTTTATTTAATTTACACCACATCCAGCGCCTTTCGTACGAGGTTCCCAAAGCATTTTTGCTAAT AGCAAGTAAAGCCTCTCGGCATTCCTCAGTAGCAGAGGTGGCACTGCAAAACACAACCGCACAGATGGGG AAATTGAGTCCAGAAGCTTCAGGAACCTGCTGGTTTCAATCGCAGAACATTAAGATACCAAATCACAAAT GAACGCTCGGAGTCTCTAGGTGCTCAGCAAGTATGCTCTAAACAGCTCTCTGCCTGGTCTCAAATCATGG AGGTCTTTTGTGAACGAGGGAAACGCTGTCCGACTGGGAGTACTTGTGCCCTTTGGAGGGTGGTGTGCAG CAGTGGGGGGAGGACAGTGGTAGTTGGTGGGGGGAGGGAGGAGGAAATAGGGTTGGACTCCTCGAGCTGA AGCCAACCCGAAGCCACTCTTCCAGAGGCTGCATGCGCGGACCCTGGTCTGCTCTTGAATTATTTATCGC GTTCCATAAGCTATTCATCAATCCATTATTTATTCATTCCAACATTAAAGTAATTAAATATGAGCTCACC GGGAGAGGGCAAGTCTGCAAGGGATGAGGACAAGAGTACGGAGGGAGAGGGGAGGAATTAAGGTTTGGAG TCATTGATTTGTGCGGAGTTGTGCGCGACTCCCCTTAGGTGATACTGGCGACGGGTCCCGCGTTGCAGGG TCCTGACGCGCTCACCCACTCCCTACCTCCCCACACCTCCGCAGCGCAGCTCCCTCAGACCCCAACTGGC TTCCCACCTTTCCTCTTCCTTCTCCTCCCACCACTCCCTACCCGCGCAGCCCCGGCAACACCCCCAACCC CCAGCTCCGCAGCCTCGCCCTCCCCGCTCTGGGCGGTGCGGCCTCTCTGCCCAGCCGGGCGGCGCGCTGG CTGGCCAGCCCCGGATAGGCGCCGCCGGCAGCCAATCAGCGTGCCGGGGACGCTGCGCGCTTTAAGGCCG CTGCGGGGAGAACAGAAACCAAGTTCCCCGGCAACTAGCAGCATCCACCGGGCGGGAGGTCGGAGGCAGC AAGGCCTTAAAGGCTACTGAGTGCGCCGGCCGTTCCGTGTCCAGAACCTCC
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 1 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| SIX1_1 ↗ | 14:60,649,476 | 負股 | 60,649,466–60,649,525 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR14_C82GW · enhancer · 60643831–60645647 · regulatory
ENSR14_5J9695 · CTCF_binding_site · 60648497–60648518 · regulatory
ENSR14_5J969D · CTCF_binding_site · 60648557–60648578 · regulatory
ENSR14_9W3Z4 · promoter · 60649467–60649967 · regulatory
· motif · 60646688–60646697 · motif
· motif · 60646688–60646697 · motif
· motif · 60647479–60647490 · motif
· motif · 60647479–60647490 · motif
· motif · 60648499–60648515 · motif
· motif · 60648559–60648575 · motif
· motif · 60649137–60649153 · motif
· motif · 60649137–60649153 · motif
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：284 aa
SIX1 蛋白長 284 個胺基酸，屬於 SIX/Sine oculis homeobox 家族。其 Homeobox DNA 結合區位於第 124 至 183 個胺基酸；第 168 至 269 個胺基酸則註記為無序區。兩個註記區段在位置上部分重疊。
蛋白質三維結構
細胞內定位
SIX1 被記錄位於細胞核與細胞質。 來源未提供兩種位置間轉換的條件或異構型差異；另指出 SIX1 可促使 EYA1 與 EYA2 移入細胞核，這是對其互作夥伴定位的描述，不代表 SIX1 本身的位置變化。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 9 個夥伴
- EYA1Q99502 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
- EYA2O00167 · UniProt INTERACTION · 4 experiments · 3 筆來源紀錄
- H2APO75409 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- MDFIQ99750 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- PLEKHG4Q58EX7 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- POU6F2P78424 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- RELQ04864-2 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- TLE3Q04726-4 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- TLE5Q08117 · UniProt INTERACTION · 3 experiments · 2 筆來源紀錄
SIX1 與 DACH1、EYA1、EYA2、CDH1、TBX18、CEBPA、CEBPB 及 EBF2 有互作紀錄；其中 DACH1 與 EYA1 的互作依序列相似性推定，其餘列有文獻支持。來源未逐一界定這些互作是否構成複合體。功能資料另描述 SIX1-DACH1 複合體，以及 EYA3 被招募至該複合體後對肌母細胞前驅細胞增殖調控的影響。
疾病與遺傳關聯
SIX1 相關變異被列為常染色體顯性非症候群聽損 DFNA23 的致病原因；患者通常在出生前後即有雙側、對稱性聽力損失，部分患者有傳導性成分。Branchiootic syndrome 3（BOS3）也與影響 SIX1 的變異相關，可見鰓裂瘻管或囊腫、聽損、耳前凹陷及外耳、中耳或內耳結構異常；此症候群患者沒有腎臟異常。至於 branchiootorenal syndrome（BOR），來源僅指出 SIX1 缺陷可能是其成因之一。BOR 為常染色體顯性疾病，表現可包括耳前凹陷、鰓部異常、聽損、耳部結構缺陷及腎發育不全；其外顯率高，但表現度差異很大。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 6 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | SIX1 是轉錄因子，參與細胞增殖、凋亡及胚胎發育調節，並與腎臟、肌肉和內耳發育有關；這些發育角色部分依序列相似性推定。其轉錄作用可依情境活化或抑制，且因缺乏活化結構域，需與 EYA 家族成員互動以促進轉錄活化。SIX1 可促使 EYA1、EYA2 移入細胞核，辨識 MEF3 元件序列，並調節多個基因；部分肌肉生成及脂肪細胞分化相關作用也有描述。 | 含實驗來源 | 證據與來源Transcription factor that is involved in the regulation of cell proliferation, apoptosis and embryonic development (By similarity). Plays an important role in the development of several organs, including kidney, muscle and inner ear (By similarity). Depending on context, functions as a transcriptional repressor or activator (By similarity). Lacks an activation domain, and requires interaction with EYA family members for transcription activation. Mediates nuclear translocation of EYA1 and EYA2. Binds the 5'-TCA[AG][AG]TTNC-3' motif present in the MEF3 element in the MYOG promoter and CIDEA enhancer. Regulates the expression of numerous genes, including MYC, CCND1 and EZR (By similarity). Acts as an activator of the IGFBP5 promoter, probably coactivated by EYA2 (By similarity). Repression of precursor cell proliferation in myoblasts is switched to activation through recruitment of EYA3 to the SIX1-DACH1 complex (By similarity). During myogenesis, seems to act together with EYA2 and DACH2 (By similarity). Regulates the expression of CCNA1. Promotes brown adipocyte differentiation (By similarity) PMID 15123840 ↗ · PMID 15141091 ↗ · PMID 19497856 ↗ · PMID 23435380 ↗ · PMID 27923061 ↗ |
| 交互作用 | SIX1 與 DACH1、EYA1、EYA2、CDH1、TBX18、CEBPA、CEBPB 及 EBF2 有互作紀錄。DACH1 與 EYA1 的互作依序列相似性推定；EYA2、CDH1、TBX18、CEBPA、CEBPB 與 EBF2 的互作則列有文獻證據。此筆資料列出互作關係，未逐一說明其是否形成複合體或各自的功能結果。 | 含實驗來源 | 證據與來源Interacts with DACH1 (By similarity). Interacts with EYA1 (By similarity). Interacts with EYA2. Interacts with CDH1. Interacts with TBX18. Interacts with CEBPA. Interacts with CEBPB. Interacts with EBF2 PMID 17130831 ↗ · PMID 19497856 ↗ · PMID 23435380 ↗ · PMID 26235987 ↗ · PMID 27923061 ↗ |
| 細胞定位 | SIX1 的細胞內定位記錄包括細胞核與細胞質；此筆資料未說明定位隨條件改變的情形，也未區分異構型。 | 含實驗來源 | |
| 疾病關聯 | 影響 SIX1 的基因變異會造成常染色體顯性非症候群聽損 DFNA23。其特徵為出生前後發生的雙側、對稱性聽力損失，部分患者伴有傳導性成分；資料未表示所有患者都有此成分。 | 含實驗來源 | 證據與來源Deafness, autosomal dominant, 23 DFNA23 A form of non-syndromic deafness characterized by prelingual, bilateral, symmetric hearing loss with a conductive component present in some but not all patients. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 605192 PMID 15141091 ↗ · PMID 19497856 ↗ · PMID 23435380 ↗ |
| 疾病關聯 | 影響 SIX1 的變異會造成 Branchiootic syndrome 3（BOS3）。常見表現包括通常為雙側的鰓裂瘻管或囊腫、感音神經性和／或傳導性聽損、耳前凹陷，以及外耳、中耳或內耳結構異常；相關耳部異常可涉及耳廓、外耳道、內聽道、鐙骨與耳蝸。其鰓部和耳部異常可與 branchiootorenal syndrome 重疊，但 BOS3 患者沒有腎臟異常。 | 含實驗來源 | 證據與來源Branchiootic syndrome 3 BOS3 A syndrome characterized by usually bilateral branchial cleft fistulas or cysts, sensorineural and/or conductive hearing loss, pre-auricular pits, and structural defects of the outer, middle or inner ear. Otic defects include malformed and hypoplastic pinnae, a narrowed external ear canal, bulbous internal auditory canal, stapes fixation, malformed and hypoplastic cochlea. Branchial and otic anomalies overlap with those seen in individuals with the branchiootorenal syndrome. However renal anomalies are absent in branchiootic syndrome patients. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 608389 PMID 15141091 ↗ · PMID 17637804 ↗ · PMID 18330911 ↗ · PMID 19497856 ↗ · PMID 21280147 ↗ · PMID 23435380 ↗ |
| 疾病關聯 | SIX1 缺陷可能是 branchiootorenal syndrome（BOR）的成因。BOR 為常染色體顯性疾病，症狀組合可包括耳前凹陷、鰓部瘻管或囊腫、淚管狹窄、聽損、外耳至內耳結構缺陷及腎發育不全，也可能伴隨體態瘦弱、臉型狹長、上顎狹窄、深咬與近視。聽損可能與 Mondini 型耳蝸缺陷或鐙骨固定有關；疾病外顯率高，但表現度差異很大。 | 推論支持 | 證據與來源Defects in SIX1 could be a cause of branchiootorenal syndrome (BOR). BOR is an autosomal dominant disorder manifested by various combinations of preauricular pits, branchial fistulae or cysts, lacrimal duct stenosis, hearing loss, structural defects of the outer, middle, or inner ear, and renal dysplasia. Associated defects include asthenic habitus, long narrow facies, constricted palate, deep overbite, and myopia. Hearing loss may be due to mondini type cochlear defect and stapes fixation. Penetrance of BOR syndrome is high, although expressivity can be extremely variable PMID 15141091 ↗ · PMID 19497856 ↗ |
核酸與蛋白質序列
AAGTTCCCCGGCAACTAGCAGCATCCACCGGGCGGGAGGT40CGGAGGCAGCAAGGCCTTAAAGGCTACTGAGTGCGCCGGC80CGTTCCGTGTCCAGAACCTCCCCTACTCCTCCGCCTTCTC120TTCCTTGGCCGCCCACCGCCAAGTTCCGACTCCGGTTTTC160GCCTTTGCAAAGCCTAAGGAGGAGGTTAGGAACAGCCGCG200CCCCCCTCCCTGCGGCCGCCGCCCCCTGCCTCTCGGCTCT240GCTCCCTGCCGCGTGCGCCTGGGCCGTGCGCCCCGGCAGG280CCCCAGCCATGTCGATGCTGCCGTCGTTTGGCTTTACGCA320GGAGCAAGTGGCGTGCGTGTGCGAGGTTCTGCAGCAAGGC360GGAAACCTGGAGCGCCTGGGCAGGTTCCTGTGGTCACTGC400CCGCCTGCGACCACCTGCACAAGAACGAGAGCGTACTCAA440GGCCAAGGCGGTGGTCGCCTTCCACCGCGGCAACTTCCGT480GAGCTCTACAAGATCCTGGAGAGCCACCAGTTCTCGCCTC520ACAACCACCCCAAACTGCAGCAACTGTGGCTGAAGGCGCA560TTACGTGGAGGCCGAGAAGCTGCGCGGCCGACCCCTGGGC600GCCGTGGGCAAATATCGGGTGCGCCGAAAATTTCCACTGC640CGCGCACCATCTGGGACGGCGAGGAGACCAGCTACTGCTT680CAAGGAGAAGTCGAGGGGTGTCCTGCGGGAGTGGTACGCG720CACAATCCCTACCCATCGCCGCGTGAGAAGCGGGAGCTGG760CCGAGGCCACCGGCCTCACCACCACCCAGGTCAGCAACTG800GTTTAAGAACCGGAGGCAAAGAGACCGGGCCGCGGAGGCC840AAGGAAAGGGAGAACACCGAAAACAATAACTCCTCCTCCA880ACAAGCAGAACCAACTCTCTCCTCTGGAAGGGGGCAAGCC920GCTCATGTCCAGCTCAGAAGAGGAATTCTCACCTCCCCAA960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。