基因總覽
salt inducible kinase 1（SIK1）是蛋白質編碼基因，產物屬於 protein kinase 超級家族中的 CAMK Ser/Thr protein kinase 家族，並歸於 AMPK 次家族。其蛋白質全長 783 個胺基酸，具有 protein kinase domain 與 UBA domain，另含多段預測為無序的區域。序列中還有一段富含 RK 的區域，與 cAMP 反應及核定位有關。SIK1 的蛋白質性質以激酶活性為核心，能在多種細胞與生理脈絡中調節其他蛋白質的磷酸化狀態。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000270162 ★ | 43,414,483–43,427,131 | 14 |
| ENST00000880889 | 43,414,483–43,427,137 | 13 |
| ENST00000880890 | 43,414,483–43,427,137 | 13 |
| ENST00001131448 | 43,414,483–43,427,137 | 14 |
| ENST00000644750 | 43,421,676–43,426,853 | 5 |
顯示 5/5 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
SIK1 是一種絲胺酸／蘇胺酸蛋白激酶，可利用 ATP 磷酸化蛋白質上的絲胺酸或蘇胺酸殘基。它參與細胞週期調控、糖質新生與脂質生成，也與肌肉生長和分化、腫瘤抑制等過程有關；已列出的受質包括 HDAC4、HDAC5、PPME1、SREBF1 與 CRTC 蛋白。
在肝臟代謝調節方面，SIK1 磷酸化 CREB 特異性共活化因子 CRTC1/TORC1 與 CRTC2/TORC2，抑制其作用，因而降低 CREB 活性並調節糖質新生。它也會磷酸化並抑制 SREBF1，參與肝臟脂質生成的調控。cAMP 訊號下，SIK1 對 TORC 類共活化因子的抑制作用，亦可降低 CREB 活性。
在肌肉細胞中，SIK1 磷酸化並抑制第二類組蛋白去乙醯酶 HDAC4 與 HDAC5，促進肌細胞中 MEF2 標的基因的表現。心肌生成過程中，SIK1 也透過下調 CDKN1C/p57Kip2，調節心肌母細胞退出細胞週期；來源指出此作用對心肌生成是必要的。
SIK1 亦參與鈉感知訊號網絡，但其介導 PPME1 磷酸化的角色仍以可能性描述。細胞內鈉增加後，CaMK1 會活化 SIK1；SIK1 接著磷酸化 protein phosphatase 2A（PP2A）的 PPME1 次單元，導致 ATP1A1 去磷酸化，並使 ATP1A1 活性增加。
在細胞脫附引發的 anoikis 中，SIK1 是 p53/TP53 磷酸化所需的因子，並具有抑制轉移的作用，因此被描述為腫瘤抑制因子。此外，SIK1 與 CRTC1/TORC1 協同調節光誘導的晝夜節律時鐘同步；此項關係為相似性推定，所述機制是藉由磷酸化並失活 CRTC1/TORC1，抑制 CREB 介導的 PER1 轉錄，減弱 PER1 誘導。
Promoter 與基因調控
>SIK1 ENST00000270162 GRCh38 chr21:43427031-43428131 strand=-1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter CCCTAGGCTCGATCCAGAATCTAACTCCCAAATGGGTCCTCAGGCTTAAAAAATACCTTCGCCCACAGCC TCTGTCTCCCCTGAAGAAAACGTTTTCCGTTCGGATGAGGCATCGGCCACGGGCAAGCAAGTGGTCCCGC GCCCCCGTCCCCTACCCAGGCGGCCGGCCTGGCTCCGTCACCGCCCGCAGCGTCCGCCCGGGGCCCGCGC GGGAAGAGGGTCCCAGCCCCACATGCTGCGGGGGCAGCCCCGGGACGCGCAGACGCCAGCGCCGCTGAGG GCCGGGGCCGGGACCGGCCGCGCGGCGGGGGCTTCCAGAGCGGCCGGTCACGCTTCCTTAGGTTTCAAGT TTCTAACTTGCTGAACATTTCAGATTTTAACAGCAAAAGCGGCTGACGTCCCCGCGGGCAAGCGGCCTCT CGGGGTCTGCAGCGCCCCAGGGCATCCGCGCCGCCAGCCCCACGCGCGAGCCCGCGAGGCCCCCGGGCCC CCGCACGTCCCGAGGCTCTGAGTCTGGACGAACGCAGGCCGCGTGGAGGGGCCGGCGACCCCTGCCCGAG AGCCGTCCCCTCCTGGAGGGAGCGAGCACAAGGCGCCCGCGGGACCCGGCCCGAGTGCCCGAGCGTGGAG GGGCGGGCGCGCCCTCGGCGGTGGGGCCGCCCGCAGTGCCCCCAGCGCCCGGGAGGGGGCGCCCGGCGGA GCGCAGGCGGGCGGGCCTCGGGCGGCGGGCGCCCCTGACGTCACCGGCCCGCGGTCGCCAGGGCAACGGC CTCATCCCGCGCGCGTCAGAGCCGCCAGTCTCTTGGCAACCGCCCGATCTCCCGCTCTCCCTCCGCCCGG CGCTCGGCCGCGCGTCGCTCTGGCGTCAAAGCGACGTCAATGGGCGGCCCCCGCCCGGGCGGCGGGGGCG GGGCAGGGGGCGGGGACTACGGGGGGCGGGCCGGGGCGGGCCGGGGCGGGGCCGGGCGCCGCGTGCGGCG GAGCGCGGCGGCTCCGGGCTGACATGCGGCGCGGCCCCGGAGGCAGCAGCAGCGGCGGCGGCAGCCGGAG CAGTAGGCACCCGAGCAGCGCCAGCGGCCGAGCGGGCGGCTTCCTGGCCTG
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 1 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| SIK1_1 ↗ | 21:43,427,131 | 負股 | 43,427,121–43,427,180 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR21_9M8CW · enhancer · 43424098–43424573 · regulatory
ENSR21_5D7R6P · CTCF_binding_site · 43426082–43426103 · regulatory
ENSR21_5D7R93 · CTCF_binding_site · 43426585–43426606 · regulatory
ENSR21_9M8DR · promoter · 43427121–43427621 · regulatory
ENSR21_5D7RDZ · CTCF_binding_site · 43427437–43427458 · regulatory
ENSR21_BBLPD · enhancer · 43430424–43431323 · regulatory
· motif · 43426084–43426100 · motif
· motif · 43426274–43426287 · motif
· motif · 43426274–43426287 · motif
· motif · 43426339–43426352 · motif
· motif · 43426339–43426352 · motif
· motif · 43426532–43426545 · motif
· motif · 43426587–43426603 · motif
· motif · 43427386–43427399 · motif
· motif · 43427386–43427399 · motif
· motif · 43427439–43427455 · motif
· motif · 43427790–43427806 · motif
· motif · 43429141–43429156 · motif
· motif · 43429142–43429156 · motif
· motif · 43429143–43429156 · motif
· motif · 43430616–43430633 · motif
· motif · 43430917–43430925 · motif
· motif · 43431335–43431348 · motif
· motif · 43431335–43431348 · motif
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：783 aa
SIK1 蛋白全長 783 個胺基酸，包含位於第 27–278 位的 Protein kinase domain，以及第 303–343 位的 UBA domain。另有三段被註記為無序區域，分別位於第 353–377、449–477 與 619–643 位。第 583–612 位為富含 RK 的區域，來源註明此區域對 cAMP 反應與核定位有必要。
蛋白質三維結構
細胞內定位
SIK1 可位於細胞質與細胞核。 cAMP 誘導磷酸化後，SIK1 會在失活狀態下定位至細胞質；此磷酸化可能由 PKA 介導，來源對此保留不確定性。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 8 個夥伴
- GINS4Q9BRT9 · UniProt INTERACTION · 7 experiments
- LHX8Q68G74 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- MESDQ14696 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- PITX1P78337 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- PRTFDC1Q9NRG1 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- TIMM10P62072 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- YWHAEP62258 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- YWHAZP63104 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
SIK1 與 ATP1A1 有互作關係，此項資料標示為相似性推定。SIK1 在 Thr-182 與 Ser-186 磷酸化時會與 YWHAZ 互作；在 Thr-473 和／或 Ser-575 磷酸化時則可與 14-3-3 蛋白互作，而此結合會抑制 SIK1 對 TORC 的激酶活性。Thr-473 與 Ser-575 同時被修飾時，與 14-3-3 的互作較強。
疾病與遺傳關聯
SIK1 變異被列為發育性與癲癇性腦病 30（DEE30）的致病原因。此病屬嚴重、早發且具異質性的癲癇性腦病，患者在癲癇發作前發育正常，發作後可出現認知與動作遲緩，並常有難治型癲癇與不良預後。另有資料指出，SIK1 缺陷可能與部分癌症（包括乳癌）相關；乳癌中 SIK1 缺失與較差的患者預後相關，但這項關聯不等同於因果證明。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 7 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | SIK1 是絲胺酸／蘇胺酸蛋白激酶，可磷酸化 HDAC4、HDAC5、PPME1、SREBF1 與 CRTC 蛋白，並參與細胞週期、糖質新生、脂質生成、肌肉調節及腫瘤抑制。它透過抑制 CRTC 共活化因子降低 CREB 活性；在鈉增加時可能經 PPME1 調節 ATP1A1。SIK1 也參與 anoikis、心肌生成及晝夜節律調節，部分功能為相似性推定。 | 含實驗來源 | 證據與來源Serine/threonine-protein kinase involved in various processes such as cell cycle regulation, gluconeogenesis and lipogenesis regulation, muscle growth and differentiation and tumor suppression. Phosphorylates HDAC4, HDAC5, PPME1, SREBF1, CRTC1/TORC1. Inhibits CREB activity by phosphorylating and inhibiting activity of TORCs, the CREB-specific coactivators, like CRTC2/TORC2 and CRTC3/TORC3 in response to cAMP signaling. Acts as a tumor suppressor and plays a key role in p53/TP53-dependent anoikis, a type of apoptosis triggered by cell detachment: required for phosphorylation of p53/TP53 in response to loss of adhesion and is able to suppress metastasis. Part of a sodium-sensing signaling network, probably by mediating phosphorylation of PPME1: following increases in intracellular sodium, SIK1 is activated by CaMK1 and phosphorylates PPME1 subunit of protein phosphatase 2A (PP2A), leading to dephosphorylation of sodium/potassium-transporting ATPase ATP1A1 and subsequent increase activity of ATP1A1. Acts as a regulator of muscle cells by phosphorylating and inhibiting class II histone deacetylases HDAC4 and HDAC5, leading to promote expression of MEF2 target genes in myocytes. Also required during cardiomyogenesis by regulating the exit of cardiomyoblasts from the cell cycle via down-regulation of CDKN1C/p57Kip2. Acts as a regulator of hepatic gluconeogenesis by phosphorylating and repressing the CREB-specific coactivators CRTC1/TORC1 and CRTC2/TORC2, leading to inhibit CREB activity. Also regulates hepatic lipogenesis by phosphorylating and inhibiting SREBF1. In concert with CRTC1/TORC1, regulates the light-induced entrainment of the circadian clock by attenuating PER1 induction; represses CREB-mediated transcription of PER1 by phosphorylating and deactivating CRTC1/TORC1 (By similarity) PMID 14976552 ↗ · PMID 16306228 ↗ · PMID 18348280 ↗ · PMID 19622832 ↗ · PMID 29211348 ↗ |
| 分子活性 | L-seryl-[protein] + ATP = O-phospho-L-seryl-[protein] + ADP + H(+) | 含實驗來源 | 證據與來源L-seryl-[protein] + ATP = O-phospho-L-seryl-[protein] + ADP + H(+) PMID 14976552 ↗ · PMID 18348280 ↗ · PMID 29211348 ↗ |
| 分子活性 | L-threonyl-[protein] + ATP = O-phospho-L-threonyl-[protein] + ADP + H(+) | 含實驗來源 | 證據與來源L-threonyl-[protein] + ATP = O-phospho-L-threonyl-[protein] + ADP + H(+) PMID 14976552 ↗ · PMID 18348280 ↗ · PMID 29211348 ↗ |
| 交互作用 | SIK1 與 ATP1A1 有互作，此關係為相似性推定。SIK1 在 Thr-182 和 Ser-186 磷酸化時與 YWHAZ 互作；Thr-473 和／或 Ser-575 磷酸化時可與 14-3-3 蛋白互作，且此互作會抑制其對 TORC 的激酶活性。Thr-473 與 Ser-575 同時修飾時，14-3-3 結合較強。 | 含實驗來源 | 證據與來源Interacts with ATP1A1 (By similarity). Interacts (when phosphorylated on Thr-182 and Ser-186) with YWHAZ. Interacts (when phosphorylated at Thr-473 and/or Ser-575) with 14-3-3 proteins; the interaction inhibits kinase activity towards TORCs. There is a cooperative effect of the phosphorylation sites in 14-3-3 binding as the interaction is stronger when both Thr-473 and Ser-575 are modified PMID 16306228 ↗ · PMID 18348280 ↗ |
| 細胞定位 | SIK1 可定位於細胞質與細胞核。cAMP 誘導磷酸化後，失活的 SIK1 會定位至細胞質；該磷酸化可能由 PKA 介導，來源對此機制保留不確定性。 | 含實驗來源 | 證據與來源Cytoplasm; Nucleus; Locates to cytoplasm when inactive following cAMP-induced phosphorylation, probably by PKA PMID 16306228 ↗ · PMID 29211348 ↗ |
| 疾病關聯 | SIK1 相關變異可造成發育性與癲癇性腦病 30（DEE30），這是一種嚴重且早發的癲癇性腦病。患者在癲癇發作前發育正常，發作後出現認知與動作遲緩；病症特徵包括難治型癲癇、神經發育受損與不良預後。 | 含實驗來源 | 證據與來源Developmental and epileptic encephalopathy 30 DEE30 A form of epileptic encephalopathy, a heterogeneous group of severe early-onset epilepsies characterized by refractory seizures, neurodevelopmental impairment, and poor prognosis. Development is normal prior to seizure onset, after which cognitive and motor delays become apparent. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 616341 PMID 25839329 ↗ |
| 疾病關聯 | SIK1 缺陷可能與部分癌症相關，包括乳癌。乳癌患者中，SIK1 缺失與較差的患者預後相關；此描述支持的是關聯，並未指出 SIK1 缺失直接造成癌症或不良預後。 | 含實驗來源 | 證據與來源Defects in SIK1 may be associated with some cancers, such as breast cancers. Loss of SIK1 correlates with poor patient outcome in breast cancers PMID 19622832 ↗ |
核酸與蛋白質序列
GACATGCGGCGCGGCCCCGGAGGCAGCAGCAGCGGCGGCG40GCAGCCGGAGCAGTAGGCACCCGAGCAGCGCCAGCGGCCG80AGCGGGCGGCTTCCTGGCCTGGGCGCTCCGGTGGCGGCGG120AGGTGCGCGCGGAGCCATGGTTATCATGTCGGAGTTCAGC160GCGGACCCCGCGGGCCAGGGTCAGGGCCAGCAGAAGCCCC200TCCGGGTGGGTTTTTACGACATCGAGCGGACCCTGGGCAA240AGGCAACTTCGCGGTGGTGAAGCTGGCGCGGCATCGAGTC280ACCAAAACGCAGGTTGCAATAAAAATAATTGATAAAACAC320GATTAGATTCAAGCAATTTGGAGAAAATCTATCGTGAGGT360TCAGCTGATGAAGCTTCTGAACCATCCACACATCATAAAG400CTTTACCAGGTTATGGAAACAAAGGACATGCTTTACATCG440TCACTGAATTTGCTAAAAATGGAGAAATGTTTGATTATTT480GACTTCCAACGGGCACCTGAGTGAGAACGAGGCGCGGAAG520AAGTTCTGGCAAATCCTGTCGGCCGTGGAGTACTGTCACG560ACCATCACATCGTCCACCGGGACCTCAAGACCGAGAACCT600CCTGCTGGATGGCAACATGGACATCAAGCTGGCAGATTTT640GGATTTGGGAATTTCTACAAGTCAGGAGAGCCTCTGTCCA680CGTGGTGTGGGAGCCCCCCGTATGCCGCCCCGGAAGTCTT720TGAGGGGAAGGAGTATGAAGGCCCCCAGCTGGACATCTGG760AGCCTGGGCGTGGTGCTGTACGTCCTGGTCTGCGGTTCTC800TCCCCTTCGATGGGCCTAACCTGCCGACGCTGAGACAGCG840GGTGCTGGAGGGCCGCTTCCGCATCCCCTTCTTCATGTCT880CAAGACTGTGAGAGCCTGATCCGCCGCATGCTGGTGGTGG920ACCCCGCCAGGCGCATCACCATCGCCCAGATCCGGCAGCA960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。