基因總覽
RIPK3 基因編碼 receptor interacting serine/threonine kinase 3，屬於蛋白質激酶超家族中的 TKL Ser/Thr protein kinase family。其蛋白質具有蛋白質激酶區域，並含有 RIP homotypic interaction motif（RHIM）；此外，部分區段被註記為無序區域。這些特徵構成其分子辨識與酵素功能的基礎。RIPK3 的主要角色涉及細胞死亡調控，但來源也指出它在特定感染情境下可參與不依賴細胞死亡的反應。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000216274 ★ | 24,336,025–24,339,991 | 10 |
| ENST00000948368 | 24,336,025–24,340,020 | 10 |
| ENST00000948369 | 24,336,025–24,340,020 | 10 |
| ENST00000948370 | 24,336,025–24,340,020 | 10 |
| ENST00001134919 | 24,336,025–24,340,020 | 10 |
| ENST00000554569 | 24,336,676–24,337,402 | 2 |
顯示 6/6 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
RIPK3 是絲胺酸／蘇胺酸蛋白質激酶，可參與壞死性凋亡與凋亡這兩種平行的細胞死亡形式。當 ZBP1 活化後，RIPK3 可促使壞死性凋亡進行；在死亡誘導型 TNF 家族成員引發的情境中，活化的 RIPK3 形成誘導壞死的複合體，並磷酸化 MLKL。MLKL 因而移向質膜，促成程序性壞死，其特徵包括鈣離子流入及質膜受損。
在正黏液病毒感染時，壞死性凋亡也可能發生於細胞核。ZBP1 感知雙股 Z-RNA 結構並活化後，核內 RIPK3 可催化 MLKL 磷酸化與活化，進而促使核膜受損，讓細胞 DNA 外漏至細胞質。此一感染相關核內機制屬於 By similarity 的推論。另有資料指出，RIPK3 也調控凋亡；該凋亡途徑依賴 RIPK1、FADD 與 CASP8，且不依賴 MLKL 或 RIPK3 的激酶活性，同樣屬於 By similarity 的推論。
RIPK3 亦可磷酸化 RIPK1，而 RIPK1 與 RIPK3 會彼此進行自我磷酸化及反式磷酸化。在部分細胞類型中，RIPK3 可透過不依賴細胞死亡的反應限制病毒複製。以神經元中的 Zika virus 感染為例，RIPK3 與 ZBP1 共同促成不依賴細胞死亡的轉錄程式，提高 ACOD1/IRG1 表現並生成 itaconate；itaconate 抑制 succinate dehydrogenase 活性，形成可抑制病毒基因組複製的代謝狀態。此機制為 By similarity 所述。
RIPK3 還會結合並提高 GLUL、GLUD1 與 PYGL 三種代謝酵素的活性。這些酵素可能進一步刺激三羧酸循環與氧化磷酸化，並可能造成 ROS 增加。其作用結果帶有來源所述的可能性，不能視為必然發生。另在 herpes simplex virus 1 感染時，RIPK3 可與病毒蛋白 RIR1/ICP6 形成異源類澱粉結構；此結構可能抑制 RIPK3 介導的壞死性凋亡，使宿主細胞死亡途徑受阻並有利於病毒逃避。
Promoter 與基因調控
>RIPK3 ENST00000216274 GRCh38 chr14:24339891-24340991 strand=-1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter CAGTCATGGTCAGACCTCAGAAAGGTAAAATATGGACACCTTTTTTCTGCCCTAAATCTTTAAGACTCTC CATGCTTCTGGGTTATCAAAAGACTGTGTCCAGAGCATGTGCTTGTCAGGAACATTAATTAGGGTATTTG CATGCAAGAGTTGTCATGCAAGGGAGAGGGCAGGAAAGCTCTGAGGTGTTTCCACTGTAGTGTACACCAC AATGTCACCAACCCTCTGGATGGGCTGATAAATCTAGCCTTACCACAATGCCCTGGGAGTGGGCTTGGGG CCTGCCACCTCCAGGAGCTCCTGTTCAAAGGGCATATAAGTCCCTATCAATGCCAAAGACTTGCCTCGCA AGAGCAGCTATAGGGACTGGGCAGGAATACAGATAGGGATCCTTCACTACATTGTTGGATGCTTCACACC TTTCCCAGCCACCTGCACGACCAGCTGAGTGGTACAGCCCTGAAGCCTATGTGAAAACAGGATAACTTGA TGGTTCAGAGCCATTATTTCCATATGGGCTTAGGCAAGGTACTTAAACTCTCAGTGTCTCAGTTTCCTCA CCTATAGAAAGGTAATAAAAGCAGTACCTATCCCCTTAGGGTTCGTGTGAGAATTAAATAAGCTAATATA TATACCTGGTGCATGATAAGTTTTATATACGTGTTGGCTATGATCTTAGGGCAGCTGTGAGAGAGCTGAG CCCTAGAACCATAAAACCCTCCTAAGCACCATCTCCACTCATGGCCTGGCAGGTCGTGGAGCAGGAAATC CTGTGGGAAAAGGGAAGGCTTTGACTGTAGGAGTGGGTTGATTGTGGGTTCCTGGAAGGTGAGGACTCCT TCCCTAACATCCTCAATGCCCAGCAACACCTAATCTGGCTGCGGCAGGTGCTCAGGAAACGCTAGTCAAG GAGAAAGGCACTAGCTTTCGCTCTGCCCCCTGCCCCACCCCAGGGGCGGGACTGTAGAGGCGCCTATAAG GGAAGTTGTTCAGTCAACTCGGAAAAAGGGTAACAACCCGGAAAGTAGACTCACCGTCTTGGTCTAGAGA CTGACCCCTGCACAGACAGACCCCTTCCCCTCTCTGCGAAAGGACCAAGCC
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 1 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| RIPK3_1 ↗ | 14:24,339,989 | 負股 | 24,339,979–24,340,038 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR14_9CMRF · promoter · 24335061–24335323 · regulatory
ENSR14_9CMRN · enhancer · 24335822–24336202 · regulatory
ENSR14_9CMST · promoter · 24339981–24340294 · regulatory
· motif · 24339007–24339019 · motif
· motif · 24339301–24339308 · motif
· motif · 24339433–24339445 · motif
· motif · 24339435–24339442 · motif
· motif · 24339445–24339452 · motif
· motif · 24339934–24339941 · motif
· motif · 24339966–24339977 · motif
· motif · 24344188–24344203 · motif
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：518 aa
RIPK3 蛋白長 518 個胺基酸，屬於 protein kinase superfamily 的 TKL Ser/Thr protein kinase family。其 protein kinase 區域位於第 21–287 位；RHIM 位於第 450–466 位。第 355–443 位與第 476–518 位則註記為無序區域。
蛋白質三維結構
細胞內定位
RIPK3 主要位於細胞質與細胞質溶膠，也可出現在細胞核。 感染 influenza A virus（IAV）時，RIPK3 可出現在細胞核；來源未提供此定位變化的其他條件或異構型差異。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 6 個夥伴
- BIRC2Q13490 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- BIRC3Q13489 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- MLKLQ8NB16 · UniProt INTERACTION · 10 experiments
- RIPK1Q13546 · UniProt INTERACTION · 27 experiments
- ZBP1Q9H171 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- ORF3aJ9TC74 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
RIPK3 經由 RHIM 與 RIPK1 互作，促成 RIPK1 磷酸化及 RIPK1-RIPK3 誘導壞死複合體形成；它也直接與 MLKL 互作，並可與 ZBP1 互作，後者的活化關係標註為 By similarity。TNF 誘導的壞死情境中，RIPK1-RIPK3 二聚體還會與 PGAM5、MLKL 形成複合體。RIPK3 另可與 PYGL、GLUL、GLUD1 互作並活化這些代謝酵素，也被列為 AIM2 PANoptosome 複合體的組成成員。感染期間，RIPK3 可與 herpes simplex virus 1 蛋白 RIR1/ICP6 形成可能抑制壞死性凋亡的異源類澱粉組裝體；與 herpes simplex virus 2 蛋白 RIR1/ICP10 的互作則可阻止壞死性凋亡活化。
疾病與遺傳關聯
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 8 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | RIPK3 是絲胺酸／蘇胺酸蛋白質激酶，可參與壞死性凋亡與凋亡。ZBP1 活化後可促使 RIPK3 進入壞死性凋亡途徑，並由 RIPK3 磷酸化 MLKL，使其移至質膜、造成鈣離子流入及質膜損傷。正黏液病毒感染時，核內 RIPK3 也可能活化 MLKL、破壞核膜並使 DNA 外漏至細胞質；此為 By similarity 推論。凋亡依賴 RIPK1、FADD、CASP8，而不依賴 MLKL 或 RIPK3 激酶活性。RIPK1 與 RIPK3 互相自我及反式磷酸化。部分細胞中 RIPK3 可透過非細胞死亡反應限制病毒複製；在 Zika virus 感染的神經元中，它與 ZBP1 促成 ACOD1/IRG1 與 itaconate 相關代謝反應，抑制病毒基因組複製，此機制為 By similarity 推論。RIPK3 亦提高 GLUL、GLUD1、PYGL 活性；這些酵素可能刺激三羧酸循環與氧化磷酸化，並可能增加 ROS。 | 含實驗來源 | 證據與來源Serine/threonine-protein kinase that activates necroptosis and apoptosis, two parallel forms of cell death. Necroptosis, a programmed cell death process in response to death-inducing TNF family members, is triggered by RIPK3 following activation by ZBP1. Activated RIPK3 forms a necrosis-inducing complex and mediates phosphorylation of MLKL, promoting MLKL localization to the plasma membrane and execution of programmed necrosis characterized by calcium influx and plasma membrane damage. In addition to TNF-induced necroptosis, necroptosis can also take place in the nucleus in response to orthomyxoviruses infection: following ZBP1 activation, which senses double-stranded Z-RNA structures, nuclear RIPK3 catalyzes phosphorylation and activation of MLKL, promoting disruption of the nuclear envelope and leakage of cellular DNA into the cytosol (By similarity). Also regulates apoptosis: apoptosis depends on RIPK1, FADD and CASP8, and is independent of MLKL and RIPK3 kinase activity (By similarity). Phosphorylates RIPK1: RIPK1 and RIPK3 undergo reciprocal auto- and trans-phosphorylation. In some cell types, also able to restrict viral replication by promoting cell death-independent responses (By similarity). In response to Zika virus infection in neurons, promotes a cell death-independent pathway that restricts viral replication: together with ZBP1, promotes a death-independent transcriptional program that modifies the cellular metabolism via up-regulation expression of the enzyme ACOD1/IRG1 and production of the metabolite itaconate (By similarity). Itaconate inhibits the activity of succinate dehydrogenase, generating a metabolic state in neurons that suppresses replication of viral genomes (By similarity). RIPK3 binds to and enhances the activity of three metabolic enzymes: GLUL, GLUD1, and PYGL. These metabolic enzymes may eventually stimulate the tricarboxylic acid cycle and oxidative phosphorylation, which could result in enhanced ROS production PMID 19498109 ↗ · PMID 19524512 ↗ · PMID 19524513 ↗ · PMID 22265413 ↗ · PMID 22265414 ↗ · PMID 22421439 ↗ · PMID 25316792 ↗ · PMID 29883609 ↗ · PMID 32298652 ↗ · PMID 32657447 ↗ |
| 功能 | 在 herpes simplex virus 1 感染情境中，RIPK3 可與病毒蛋白 RIR1/ICP6 形成異源類澱粉結構。此結構可能抑制 RIPK3 介導的壞死性凋亡，阻止宿主細胞死亡途徑，並使病毒得以逃避免疫防禦。 | 含實驗來源 | 證據與來源(Microbial infection) In case of herpes simplex virus 1/HHV-1 infection, forms heteromeric amyloid structures with HHV-1 protein RIR1/ICP6 which may inhibit RIPK3-mediated necroptosis, thereby preventing host cell death pathway and allowing viral evasion PMID 33348174 ↗ |
| 分子活性 | L-seryl-[protein] + ATP = O-phospho-L-seryl-[protein] + ADP + H(+) | 含實驗來源 | 證據與來源L-seryl-[protein] + ATP = O-phospho-L-seryl-[protein] + ADP + H(+) PMID 19524513 ↗ · PMID 22265413 ↗ |
| 分子活性 | L-threonyl-[protein] + ATP = O-phospho-L-threonyl-[protein] + ADP + H(+) | 含實驗來源 | 證據與來源L-threonyl-[protein] + ATP = O-phospho-L-threonyl-[protein] + ADP + H(+) PMID 19524513 ↗ · PMID 22265413 ↗ |
| 交互作用 | RIPK3 經 RHIM 與 RIPK1 互作，促使 RIPK1 磷酸化並形成 RIPK1-RIPK3 誘導壞死複合體；它與 MLKL 直接互作並觸發壞死性凋亡，也可透過 RHIM 與 ZBP1 互作，而 ZBP1 互作可活化 RIPK3，此點為 By similarity。TNF 誘導壞死時，RIPK1-RIPK3 二聚體會再與 PGAM5、MLKL 互作並形成複合體，使 PGAM5 磷酸化及磷酸酶活性提高。RIPK3 結合 TRAF2 並被招募至 TNFR-1 訊號複合體；與 PYGL、GLUL、GLUD1 的互作可活化這些代謝酵素。其他互作對象包括 BIRC2/c-IAP1、BIRC3/c-IAP2、XIAP/BIRC4、ARHGEF2、BUB1B、STUB1 與 CASP6。磷酸化於 Thr-182 的 RIPK3 優先結合 PELI1。RIPK3 也是 AIM2 PANoptosome 複合體的組成成員，該複合體可促進發炎性細胞死亡（PANoptosis）；此項為 By similarity。 | 含實驗來源 | 證據與來源Interacts (via RIP homotypic interaction motif) with RIPK1 (via RIP homotypic interaction motif); this interaction induces RIPK1 phosphorylation and formation of a RIPK1-RIPK3 necrosis-inducing complex. Interacts with MLKL; the interaction is direct and triggers necroptosis. Interacts with ZBP1 (via RIP homotypic interaction motif); interaction with ZBP1 activates RIPK3, triggering necroptosis (By similarity). Upon TNF-induced necrosis, the RIPK1-RIPK3 dimer further interacts with PGAM5 and MLKL; the formation of this complex leads to PGAM5 phosphorylation and increase in PGAM5 phosphatase activity. Binds TRAF2 and is recruited to the TNFR-1 signaling complex. Interacts with PYGL, GLUL and GLUD1; these interactions result in activation of these metabolic enzymes. Interacts with BIRC2/c-IAP1, BIRC3/c-IAP2 and XIAP/BIRC4. Interacts with ARHGEF2. Interacts with PELI1 (via atypical FHA domain); the phosphorylated form at Thr-182 binds preferentially to PELI1. Interacts with BUB1B, TRAF2 and STUB1. Interacts with CASP6. Component of the AIM2 PANoptosome complex, a multiprotein complex that drives inflammatory cell death (PANoptosis) (By similarity) PMID 10339433 ↗ · PMID 11734559 ↗ · PMID 19498109 ↗ · PMID 19524512 ↗ · PMID 21887730 ↗ · PMID 21931591 ↗ · PMID 22265413 ↗ · PMID 22265414 ↗ · PMID 22421439 ↗ · PMID 29681455 ↗ · PMID 29883609 ↗ · PMID 32298652 ↗ |
| 交互作用 | 在微生物感染情境中，RIPK3 可透過 RHIM 與 herpes simplex virus 1 蛋白 RIR1/ICP6 的 RHIM 互作。此互作可能促成異源類澱粉組裝體形成，並阻止壞死性凋亡活化。 | 含實驗來源 | 證據與來源(Microbial infection) Interacts (via RIP homotypic interaction motif/RHIM) with herpes simplex virus 1/HHV-1 protein RIR1/ICP6 (via RHIM); this interaction may induce heteromeric amyloid assemblies and prevent necroptosis activation PMID 25674983 ↗ · PMID 33348174 ↗ · PMID 25316792 ↗ |
| 交互作用 | 在微生物感染情境中，RIPK3 透過 RHIM 與 herpes simplex virus 2 蛋白 RIR1/ICP10 互作；此互作會阻止壞死性凋亡活化。 | 含實驗來源 | 證據與來源(Microbial infection) Interacts (via RIP homotypic interaction motif/RHIM) with herpes simplex virus 2/HHV-2 protein RIR1/ICP10 (via RHIM); this interaction prevents necroptosis activation PMID 25674983 ↗ |
| 細胞定位 | RIPK3 主要位於細胞質與細胞質溶膠，也可位於細胞核；感染 influenza A virus 時，RIPK3 會出現在細胞核。 | 含實驗來源 | 證據與來源Cytoplasm, cytosol; Nucleus; Mainly cytoplasmic. Present in the nucleus in response to influenza A virus (IAV) infection PMID 22265413 ↗ |
核酸與蛋白質序列
GGAAAAAGGGTAACAACCCGGAAAGTAGACTCACCGTCTT40GGTCTAGAGACTGACCCCTGCACAGACAGACCCCTTCCCC80TCTCTGCGAAAGGACCAAGCCCCAGAAGTCACTCCATCTC120CTACGGCTCGCAATTTCCAGAGGCCCCCTGGCACCTTCCA160GCCTGATGTCGTGCGTCAAGTTATGGCCCAGCGGTGCCCC200CGCCCCCTTGGTGTCCATCGAGGAACTGGAGAACCAGGAG240CTCGTCGGCAAAGGCGGGTTCGGCACAGTGTTCCGGGCGC280AACATAGGAAGTGGGGCTACGATGTGGCGGTCAAGATCGT320AAACTCGAAGGCGATATCCAGGGAGGTCAAGGCCATGGCA360AGTCTGGATAACGAATTCGTGCTGCGCCTAGAAGGGGTTA400TCGAGAAGGTGAACTGGGACCAAGATCCCAAGCCGGCTCT440GGTGACTAAATTCATGGAGAACGGCTCCTTGTCGGGGCTG480CTGCAGTCCCAGTGCCCTCGGCCCTGGCCGCTCCTTTGCC520GCCTGCTGAAAGAAGTGGTGCTTGGGATGTTTTACCTGCA560CGACCAGAACCCGGTGCTCCTGCACCGGGACCTCAAGCCA600TCCAACGTCCTGCTGGACCCAGAGCTGCACGTCAAGCTGG640CAGATTTTGGCCTGTCCACATTTCAGGGAGGCTCACAGTC680AGGGACAGGGTCCGGGGAGCCAGGGGGCACCCTGGGCTAC720TTGGCCCCAGAACTGTTTGTTAACGTAAACCGGAAGGCCT760CCACAGCCAGTGACGTCTACAGCTTCGGGATCCTAATGTG800GGCAGTGCTTGCTGGAAGAGAAGTTGAGTTGCCAACCGAA840CCATCACTCGTGTACGAAGCAGTGTGCAACAGGCAGAACC880GGCCTTCATTGGCTGAGCTGCCCCAAGCCGGGCCTGAGAC920TCCCGGCTTAGAAGGACTGAAGGAGCTAATGCAGCTCTGC960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。