基因總覽
RIPK2（receptor interacting serine/threonine kinase 2）是蛋白質編碼基因，其產物屬於 TKL Ser/Thr protein kinase 家族，並含有 CARD 結構域。這些結構特色使 RIPK2 能參與受體訊號相關的分子組裝；它在先天與適應性免疫反應中均有作用。RIPK2 的角色不只限於激酶催化，也包括作為訊號支架，協助下游效應分子參與訊號傳遞。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000220751 ★ | 89,757,816–89,791,064 | 11 |
| ENST00000893222 | 89,757,783–89,791,064 | 10 |
| ENST00000929530 | 89,757,783–89,791,064 | 12 |
| ENST00001106108 | 89,757,783–89,780,530 | 7 |
| ENST00001106109 | 89,757,783–89,775,271 | 6 |
| ENST00001138555 | 89,757,783–89,791,064 | 11 |
顯示 6/6 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
在先天免疫中，RIPK2 是 NOD1 與 NOD2 訊號的重要效應分子。細菌肽聚醣刺激 NOD1 或 NOD2 後，受體寡聚化，並透過雙方的 CARD 結構域招募 RIPK2；RIPK2 隨後也可形成絲狀組裝。被招募的 RIPK2 會自體磷酸化，並受 XIAP、BIRC2、BIRC3 等 E3 泛素連接酶加上 Lys-63 連結的多聚泛素鏈，也可由 LUBAC 加上 Met-1 連結的線性多聚泛素鏈。這些修飾使 RIPK2 成為下游訊號分子的支架。
RIPK2 上的 Met-1 連結泛素鏈可招募 IKBKG/NEMO；在 RIPK2 依賴的過程中，IKBKG/NEMO 也會被加上 Lys-63 連結的多聚泛素鏈。RIPK2 上的 Lys-63 泛素鏈則提供 TAB2、TAB3 的停靠位置，並促使 MAP3K7/TAK1 被帶至 IKBKG/NEMO，進而活化 IKBKB/IKKβ。接續的訊號使 NF-κB 脫離其抑制因子並移入細胞核，啟動涉及免疫反應、生長控制或防止細胞凋亡的基因轉錄。雖然 RIPK2 是激酶，其激酶活性對 NOD1、NOD2 訊號傳遞並非必要。
RIPK2 也參與 NOD2 相關的 ARHGEF2 酪胺酸磷酸化；此作用經由 Src 酪胺酸激酶，並促成 NF-κB 活化。另在適應性免疫中，TCR 受到刺激時，RIPK2 與 BCL10 相關並促進其磷酸化，接續支持 NF-κB 活化。研究顯示，缺乏 RIPK2 的小鼠 T 細胞，其 TCR 誘導的 NF-κB 活化、IL-2 產生及體外增殖受損，且小鼠的 T 細胞依賴性反應也有缺陷；在胚胎纖維母細胞中，外加野生型 RIPK2 可挽救 BCL10 依賴的 NF-κB 活化缺陷，但激酶失活突變體無法挽救。
此外，RIPK2 參與 NGFR 訊號所引發的 RHOA 失活。這些作用顯示 RIPK2 不僅介入免疫受體下游訊號，也能參與其他受體相關的細胞訊號調節。
Promoter 與基因調控
>RIPK2 ENST00000220751 GRCh38 chr8:89756816-89757916 strand=1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter AATCTGTTCGAGTCATTCCTTATTACTGAATCCCTAGAATTAATTAAACATCTAGTATGGAGTTGGTATT GTATATAACATTTGCACTCACGTCTTACAAAATAGTCATCTAAGTAGAAAGGTATTCAAGGCAGAAGGAT GGAAAAACGTTTGCAGTCTTTTTTGGTTGGCATGAAACACTGACTGCATTCCTCCCAGATTTATAAGAAA GAAATATTTGCAGTCTTACCTGGAGTTAGATGGATGGACTCTCTCAAGGTTATTTTTCAATCTCTGCACA TACATACTTATGGAAGTAAGAAAGAAGAGGGAGAAAAGGCAGATCCCCCATAACAGCGGTTAAACACCTG AACTTGCTCCACTATGACAGGGTTTATCATCCACCTCTCAGTCCTCAAGTGGCTGGAAATATGGAAATTG GAGTCCAGGTAGACAGGTGAGTGTACAACCTCTTAAGTGTGGAGCCCTCGGAATTCACAACACTCCCCAA ATCGCTTCCTGCGCAGGCGCGGAGTCGGAAGGGAGTCGGAAAGCAGACCCCGGTGCCCCCTAATAAAGCC CCCAGCCGGACGCTGCCGCTACCGGGGTTTGGCAACTTCCGGAAGACCTGTGGCCCAAAGGAGAATCCTG TTGGGGGAGGCGGGGGCCGGTGGTCGCTAACCAATCCGACACCCGCCAGCAGGCTGAAGAGAGGGGCTTT CCCAAAAGGAAAACTTTCCCAAACCTGGGGGATGGGAAGAGAAGACAAAAGGAGCTCCCTTTCCCACTTC CCAGCCGCCCGTCCCAGCCCTCGGCCTCCGCTGCGCGACCCGGGCGGAGGATCCCGGCCGCAGGCCGAGG CGAGAGCCAGGCGGGAGGGCCGCGAGCGGGCTGCCCCTCTCCCCGCCTTGCCGTCCGCCGCTGACGTAAC CTGCGAAGTTTGGGGAGGGAGGAGCTCGGGCGGCCGGAGCTGGTCGCTGCGCGCGCCGGGGGGAGGGCCG GGGCTGCGAGAGAGGAAGCTCTTTCGCGGCGCTACGGCGTTGGCACCAGTCTCTAGAAAAGAAGTCAGCT CTGGTTCGGAGAAGCAGCGGCTGGCGTGGGCCATCCGGGGAATGGGCGCCC
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 1 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| RIPK2_1 ↗ | 8:89,757,816 | 正股 | 89,757,767–89,757,826 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR8_BMRXJ · enhancer · 89755823–89756354 · regulatory
ENSR8_BMRXN · enhancer · 89756509–89757355 · regulatory
ENSR8_93BLWJ · promoter · 89757356–89757826 · regulatory
ENSR8_5R52LF · CTCF_binding_site · 89758014–89758035 · regulatory
ENSR8_CBWH2 · enhancer · 89758897–89760437 · regulatory
· motif · 89755454–89755465 · motif
· motif · 89755873–89755886 · motif
· motif · 89756010–89756025 · motif
· motif · 89756064–89756079 · motif
· motif · 89756069–89756081 · motif
· motif · 89756072–89756079 · motif
· motif · 89756630–89756644 · motif
· motif · 89756630–89756644 · motif
· motif · 89757294–89757304 · motif
· motif · 89757315–89757326 · motif
· motif · 89757315–89757326 · motif
· motif · 89757409–89757418 · motif
· motif · 89757409–89757420 · motif
· motif · 89757409–89757420 · motif
· motif · 89757451–89757461 · motif
· motif · 89757640–89757655 · motif
· motif · 89757714–89757727 · motif
· motif · 89757714–89757727 · motif
· motif · 89757784–89757794 · motif
· motif · 89757911–89757926 · motif
· motif · 89758016–89758032 · motif
· motif · 89758200–89758209 · motif
· motif · 89758343–89758358 · motif
· motif · 89758692–89758714 · motif
· motif · 89758692–89758714 · motif
· motif · 89758722–89758734 · motif
· motif · 89759433–89759444 · motif
· motif · 89762137–89762149 · motif
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：540 aa
RIPK2 蛋白質長 540 個胺基酸，屬於 protein kinase 超家族中的 TKL Ser/Thr protein kinase 家族。其 protein kinase 結構域位於第 18–294 個胺基酸，CARD 結構域位於第 432–524 個胺基酸；另標註有 Helix alphaC、Activation segment (AS)，以及第 338–369 個胺基酸的無序區域。
蛋白質三維結構
細胞內定位
RIPK2 可位於細胞質、細胞膜周邊及內質網。 細菌肽聚醣刺激後，NOD2 會促使 RIPK2 招募至細胞膜，顯示其膜定位可隨訊號狀態改變。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 11 個夥伴
- BIRC2Q13490 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- BIRC3Q13489 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- CARD6Q9BX69 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- MAVSQ7Z434 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- NOD1Q9Y239 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
- NOD2Q9HC29 · UniProt INTERACTION · 10 experiments
- OTUD1Q5VV17 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- TRAF2Q12933 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- TRAF3Q13114 · UniProt INTERACTION · 6 experiments
- XIAPP98170 · UniProt INTERACTION · 22 experiments
- YWHAEP62258 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
RIPK2 透過 CARD 結構域與 NOD1、NOD2 結合；受體結合後，RIPK2 可經 CARD 形成同源寡聚體及稱為 RIPosomes 的絲狀結構。它也與 ARHGEF2、IKBKG/NEMO、MAP3K4、CFLAR、CASP1、BIRC2、BIRC3、TRAF 蛋白及其他分子有交互作用。RIPK2 與 MAP3K7/TAK1 的關係為間接作用，由結合 RIPK2 泛素鏈的 TAB2、TAB3 媒介；MAP3K4 則可藉由與 RIPK2 交互作用，使其脫離 NOD2 訊號路徑。
疾病與遺傳關聯
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 7 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | RIPK2 是調節先天與適應性免疫反應的重要絲胺酸／蘇胺酸／酪胺酸蛋白激酶。細菌肽聚醣活化 NOD1、NOD2 後，受體透過 CARD-CARD 結構域招募 RIPK2 並促成其絲狀組裝；RIPK2 隨後自體磷酸化及接受不同連結型態的多聚泛素化，成為下游訊號支架，促進 NF-κB 活化，但其激酶活性對 NOD1、NOD2 訊號並非必要。RIPK2 亦參與 TCR 誘導的 BCL10 磷酸化，以及 NGFR 訊號下 RHOA 失活。 | 含實驗來源 | 證據與來源Serine/threonine/tyrosine-protein kinase that plays an essential role in modulation of innate and adaptive immune responses. Acts as a key effector of NOD1 and NOD2 signaling pathways: upon activation by bacterial peptidoglycans, NOD1 and NOD2 oligomerize and recruit RIPK2 via CARD-CARD domains, leading to the formation of RIPK2 filaments. Once recruited, RIPK2 autophosphorylates and undergoes 'Lys-63'-linked polyubiquitination by E3 ubiquitin ligases XIAP, BIRC2 and BIRC3, as well as 'Met-1'-linked (linear) polyubiquitination by the LUBAC complex, becoming a scaffolding protein for downstream effectors. 'Met-1'-linked polyubiquitin chains attached to RIPK2 recruit IKBKG/NEMO, which undergoes 'Lys-63'-linked polyubiquitination in a RIPK2-dependent process. 'Lys-63'-linked polyubiquitin chains attached to RIPK2 serve as docking sites for TAB2 and TAB3 and mediate the recruitment of MAP3K7/TAK1 to IKBKG/NEMO, inducing subsequent activation of IKBKB/IKKB. In turn, NF-kappa-B is released from NF-kappa-B inhibitors and translocates into the nucleus where it activates the transcription of hundreds of genes involved in immune response, growth control, or protection against apoptosis. The protein kinase activity is dispensable for the NOD1 and NOD2 signaling pathways. Contributes to the tyrosine phosphorylation of the guanine exchange factor ARHGEF2 through Src tyrosine kinase leading to NF-kappa-B activation by NOD2. Also involved in adaptive immunity: plays a role during engagement of the T-cell receptor (TCR) in promoting BCL10 phosphorylation and subsequent NF-kappa-B activation. Plays a role in the inactivation of RHOA in response to NGFR signaling PMID 14638696 ↗ · PMID 17054981 ↗ · PMID 17562858 ↗ · PMID 18079694 ↗ · PMID 21123652 ↗ · PMID 21887730 ↗ · PMID 22607974 ↗ · PMID 26646181 ↗ · PMID 28545134 ↗ · PMID 28656966 ↗ · PMID 29452636 ↗ · PMID 30026309 ↗ · PMID 30279485 ↗ · PMID 30478312 ↗ · PMID 9575181 ↗ · PMID 9642260 ↗ |
| 分子活性 | L-seryl-[protein] + ATP = O-phospho-L-seryl-[protein] + ADP + H(+) | 含實驗來源 | |
| 分子活性 | L-threonyl-[protein] + ATP = O-phospho-L-threonyl-[protein] + ADP + H(+) | 推論支持 | |
| 分子活性 | L-tyrosyl-[protein] + ATP = O-phospho-L-tyrosyl-[protein] + ADP + H(+) | 含實驗來源 | |
| 交互作用 | RIPK2 以 CARD 結構域與 NOD1、NOD2 交互作用；受體結合後可同源寡聚並形成 RIPosomes。它與 ARHGEF2、IKBKG/NEMO、MAP3K4、CFLAR、CASP1、BIRC2、BIRC3、TRAF 蛋白等有交互作用；MAP3K4 結合可使 RIPK2 脫離 NOD2 訊號。多聚泛素化的 RIPK2 與 MAP3K7/TAK1 為間接交互作用，由 TAB2、TAB3 結合其泛素鏈所媒介。另有刺激依賴或相似性推論的交互作用記載；IRGM 交互作用與 RIPK2 降解有關。 | 含實驗來源 | 證據與來源Interacts (via CARD domain) with NOD2 (via CARD domain). Interacts (via CARD domain) with NOD1 (via CARD domain). Homooligomer; following interaction with NOD1 or NOD2, homooligomerizes via its CARD domain and forms long filaments named RIPosomes. Found in a signaling complex consisting of at least ARHGEF2, NOD2 and RIPK2. Interacts with ARHGEF2; the interaction mediates tyrosine phosphorylation of RIPK2 by Src kinase CSK. Interacts with MAP3K4; this interaction sequesters RIPK2 from the NOD2 signaling pathway. Interacts with IKBKG/NEMO. The polyubiquitinated protein interacts with MAP3K7/TAK1; interaction is indirect and is mediated by TAB2 and TAB3 that bind to polyubiquitin chains attached to RIPK2. Binds to CFLAR/CLARP and CASP1 via their CARD domains. Binds to BIRC3/c-IAP1 and BIRC2/c-IAP2, TRAF1, TRAF2, TRAF5 and TRAF6. Interacts with NLRP10. Interacts with CARD9 (By similarity). Interacts with INAVA; the interaction takes place upon PRR stimulation. Interacts (via CARD domain) with NGFR (via death domain). Interacts with IRGM; promoting RIPK2 degradation PMID 15044951 ↗ · PMID 17054981 ↗ · PMID 17355968 ↗ · PMID 18079694 ↗ · PMID 18775659 ↗ · PMID 19592251 ↗ · PMID 21887730 ↗ · PMID 21931591 ↗ · PMID 22672233 ↗ · PMID 26646181 ↗ · PMID 27812135 ↗ · PMID 28436939 ↗ · PMID 30279485 ↗ · PMID 30478312 ↗ · PMID 36221902 ↗ · PMID 9575181 ↗ |
| 細胞定位 | RIPK2 的定位包括細胞質、細胞膜周邊及內質網；在細菌肽聚醣刺激後，NOD2 會將 RIPK2 招募至細胞膜。 | 含實驗來源 | 證據與來源Cytoplasm; Cell membrane / Peripheral membrane protein; Endoplasmic reticulum; Recruited to the cell membrane by NOD2 following stimulation by bacterial peptidoglycans PMID 21887730 ↗ · PMID 17355968 ↗ · PMID 28656966 ↗ |
| 功能 | 在小鼠研究中，T 細胞受體（TCR）刺激後，Rip2 與 CARD 訊號成分 Bcl10 相關並促進其磷酸化，支持 NF-κB 活化。Rip2 缺失的小鼠 T 細胞，其 TCR 誘導的 NF-κB 活化、IL-2 產生及體外增殖受損，且體內 T 細胞依賴性反應也有缺陷；這些缺陷與 Bcl10 磷酸化不足相關。在 Rip2 缺失胚胎纖維母細胞中，外加野生型 Rip2 可挽救 Bcl10 依賴的 NF-κB 活化，激酶失活突變體則不能。 | 文獻摘要 | 證據與來源Engagement of the T-cell receptor (TCR) initiates a signaling cascade that ultimately results in activation of the transcription factor NF-kappaB, which regulates many T-cell functions including proliferation, differentiation and cytokine production. Herein we demonstrate that Rip2, a caspase recruitment domain (CARD)-containing serine/threonine kinase, plays an important role in this cascade and is required for optimal TCR signaling and NF-kappaB activation. Following TCR engagement, Rip2 associated with Bcl10, a CARD-containing signaling component of the TCR-induced NF-kappaB pathway, and induced its phosphorylation. Rip2-deficient mice were defective in TCR-induced NF-kappaB activation, interleukin-2 production, and proliferation in vitro and exhibited defective T-cell-dependent responses in vivo. The defect in Rip2-/- T-cells correlated with a lack of TCR-induced Bcl10 phosphorylation. Furthermore, deficiency in Bcl10-dependent NF-kappaB activation could be rescued in Rip2-/- embryonic fibroblasts by exogenous wild-type Rip2 but not a kinase-dead mutant. Together these data define an important role for Rip2 in TCR-induced NF-kappaB activation and T-cell function and highlight the significance of post-translational modification of Bcl10 by Rip2 in T-cell signaling. PMID 14638696 ↗Rip2 participates in Bcl10 signaling and T-cell receptor-mediated NF-kappaB activation. · cc by |
核酸與蛋白質序列
CTTTCGCGGCGCTACGGCGTTGGCACCAGTCTCTAGAAAA40GAAGTCAGCTCTGGTTCGGAGAAGCAGCGGCTGGCGTGGG80CCATCCGGGGAATGGGCGCCCTCGTGACCTAGTGTTGCGG120GGCAAAAAGGGTCTTGCCGGCCTCGCTCGTGCAGGGGCGT160ATCTGGGCGCCTGAGCGCGGCGTGGGAGCCTTGGGAGCCG200CCGCAGCAGGGGGCACACCCGGAACCGGCCTGAGCGCCCG240GGACCATGAACGGGGAGGCCATCTGCAGCGCCCTGCCCAC280CATTCCCTACCACAAACTCGCCGACCTGCGCTACCTGAGC320CGCGGCGCCTCTGGCACTGTGTCGTCCGCCCGCCACGCAG360ACTGGCGCGTCCAGGTGGCCGTGAAGCACCTGCACATCCA400CACTCCGCTGCTCGACAGTGAAAGAAAGGATGTCTTAAGA440GAAGCTGAAATTTTACACAAAGCTAGATTTAGTTACATTC480TTCCAATTTTGGGAATTTGCAATGAGCCTGAATTTTTGGG520AATAGTTACTGAATACATGCCAAATGGATCATTAAATGAA560CTCCTACATAGGAAAACTGAATATCCTGATGTTGCTTGGC600CATTGAGATTTCGCATCCTGCATGAAATTGCCCTTGGTGT640AAATTACCTGCACAATATGACTCCTCCTTTACTTCATCAT680GACTTGAAGACTCAGAATATCTTATTGGACAATGAATTTC720ATGTTAAGATTGCAGATTTTGGTTTATCAAAGTGGCGCAT760GATGTCCCTCTCACAGTCACGAAGTAGCAAATCTGCACCA800GAAGGAGGGACAATTATCTATATGCCACCTGAAAACTATG840AACCTGGACAAAAATCAAGGGCCAGTATCAAGCACGATAT880ATATAGCTATGCAGTTATCACATGGGAAGTGTTATCCAGA920AAACAGCCTTTTGAAGATGTCACCAATCCTTTGCAGATAA960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。