基因總覽
POLD4（DNA polymerase delta 4, accessory subunit）是蛋白質編碼基因，產物屬於 DNA polymerase delta subunit 4 family，並以 DNA polymerase delta subunit p12 為名。它是由四個次單元組成的 DNA polymerase delta 複合體（Pol-delta4）的一員。POLD4 蛋白長 107 個胺基酸；其 N 端第 1 至 44 位被註記為無序區，並含有位於第 1 至 16 位的 PCNA-interaction protein motif（PIP box）。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000312419 ★ | 67,350,772–67,353,546 | 4 |
| ENST00001126558 | 67,345,400–67,353,555 | 4 |
| ENST00001135981 | 67,350,772–67,353,555 | 4 |
| ENST00000529704 | 67,350,777–67,353,579 | 4 |
| ENST00000530584 | 67,351,548–67,353,518 | 4 |
| ENST00000532830 | 67,351,548–67,356,972 | 4 |
| ENST00000944954 | 67,351,548–67,353,555 | 4 |
| ENST00000990765 | 67,351,548–67,353,555 | 4 |
| ENST00001083933 | 67,351,548–67,353,555 | 4 |
| ENST00001083934 | 67,351,548–67,353,542 | 3 |
| ENST00000990764 | 67,351,550–67,353,555 | 4 |
| ENST00000990766 | 67,351,550–67,353,555 | 4 |
顯示 12/14 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
POLD4 是 DNA polymerase delta 複合體的一個次單元，參與高保真度的基因組複製與修復。在複合體中，它可調節 POLD1 的 DNA 聚合酶活性及 3′ 至 5′ 校對外切核酸酶活性，使 DNA 合成速率增加，但複製保真度降低；其作用因此涉及合成效率與校對之間的調節。
DNA polymerase delta 複合體也參與岡崎片段的處理，包含短片段 flap 路徑及 nick translation 系統。當 DNA 複製受到壓力、複製叉斷裂時，POLD4 對 break-induced replication（BIR）介導的修復有所需。這種機制可能造成長達 200 kb 的基因組片段重複。POLD4 也參與複合體對帶有 O6-methylguanine 或無鹼基位點模板的跨損傷合成（TLS）。
DNA 損傷發生時，POLD4 的降解是抑制複製叉前進及維持細胞存活所必需的。因而，POLD4 在複製與修復中的角色並非單純提高合成速率；其在受損情境下的降解，也與限制複製叉進程及細胞存活相關。
Promoter 與基因調控
>POLD4 ENST00000312419 GRCh38 chr11:67353446-67354546 strand=-1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter ACAACTGTGCATCTGTCTGCCTTGTGACAGTGAGCTCCTGGGGTGCAAGAGAGACTGTGGTTTGATTGGG GCCCTACAATGCCTGTGACTATCAGCAGTGATAATCATTTAGCTATACTTCCTACTTTCAAAAACTTTTT GACATCTATTTTAATTAACATGTGGGAAAGTGCTTAGAACAGTACTTGGCACATGGTACGTGCAATGAGT GTTAGGTTTATTATTAATATTTTCTGCTCAGACTCACATTATTGTGAGAGACAGGGCAGATTTTGCCAGT GAAGAACTAGGGATCCAAACACATTGTGGTGGGGGGACCAGACCCTTGCTCTGCCTTCCTACTCAGTATG GAATCTTCCTGACTGGTGGGGCGGGCCGGACACGACTTGGGACCCCAGGAGAGTCAAAACGGCAAACACT TACTCGGACTAAGAGTGGGCAGCATCTTTGGGCACAGACTGTGAGAAAGGAGGTTTCAGAACCCATGGGC TTCTCCAGCCAGGTCTCCTGGGGCCAGTGGGGGTTGGGTGGGAGCCGGGAAGGGGCCTGGATTAGCCCAA ACTCTCTTCAGACCTCCAGACCTGCCCCCACAAGGCGGGGCGGGCCAAAGGACCGAGTGAAGGCTCCAGC TGGACTCTAGGGAGTTACAAACTGGCCACGGGGATTAGCGAAGCTGAAAAGAACATTTGCCTAGGAAGGG AAAACGGGAAGTGAGAGGCTGAAGATAACTCTCCTGAAGTCTCTCGGGACCCACAGCAGACCAATGGGGG CCGGGGAAGGTGGTGAAGTCGGGGCATCCCGACAGGTCCCCCGCCCCAGCCTGCCCCTCCTCCCGCGGCC CACAGCTGAGGCACCGCCCCGCCCCTCACCCTACACTGCCTACCATTGGCTAGCGCCAGGGCCCCGCCCC GCATAGGCGGCCTGCCATTGGCTGAAGTCTTTCCTGTTTGCGTGCTTTTGGGGGTGGGGGAGGCGTCCCT CCCTGGACCCCGGCGACTTCCTCTCTCGGTTTGTCTGGGTCATCTTGTCTGCCCGCCGCTGGCCTGGCCC CGTCTGTCTCTCTCAGCAGCTGTCTTTCTCGCGCCCACTGGCCGGTCTCTC
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 6 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| POLD4_8 ↗ | 11:67,351,749 | 負股 | 67,351,739–67,351,798 |
| POLD4_6 ↗ | 11:67,352,824 | 負股 | 67,352,814–67,352,873 |
| POLD4_7 ↗ | 11:67,353,074 | 負股 | 67,353,064–67,353,123 |
| POLD4_3 ↗ | 11:67,353,300 | 負股 | 67,353,290–67,353,349 |
| POLD4_1 ↗ | 11:67,353,534 | 負股 | 67,353,524–67,353,583 |
| POLD4_5 ↗ | 11:67,356,976 | 負股 | 67,356,966–67,357,025 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR11_BHCTP · enhancer · 67348179–67348800 · regulatory
ENSR11_75XX36 · enhancer · 67348907–67349010 · regulatory
ENSR11_BHCW5 · enhancer · 67351053–67352021 · regulatory
ENSR11_69WT9X · CTCF_binding_site · 67351356–67351387 · regulatory
ENSR11_9ZPRQ · promoter · 67352883–67353383 · regulatory
ENSR11_5KSPWX · CTCF_binding_site · 67353315–67353336 · regulatory
ENSR11_BHCWG · promoter · 67353504–67354069 · regulatory
ENSR11_C8NGD · enhancer · 67355070–67356961 · regulatory
ENSR11_9ZPSX · promoter · 67356962–67357462 · regulatory
ENSR11_5KSQK5 · CTCF_binding_site · 67357027–67357048 · regulatory
· motif · 67348622–67348628 · motif
· motif · 67349977–67349990 · motif
· motif · 67349977–67349990 · motif
· motif · 67350135–67350155 · motif
· motif · 67350385–67350400 · motif
· motif · 67350394–67350407 · motif
· motif · 67350394–67350407 · motif
· motif · 67350645–67350656 · motif
· motif · 67351358–67351374 · motif
· motif · 67351368–67351384 · motif
· motif · 67352233–67352248 · motif
· motif · 67352285–67352300 · motif
· motif · 67352291–67352303 · motif
· motif · 67352293–67352300 · motif
· motif · 67352293–67352308 · motif
· motif · 67352727–67352736 · motif
· motif · 67352736–67352745 · motif
· motif · 67352874–67352885 · motif
· motif · 67352973–67352988 · motif
· motif · 67353284–67353296 · motif
· motif · 67353317–67353333 · motif
· motif · 67353342–67353352 · motif
· motif · 67353386–67353395 · motif
· motif · 67353396–67353406 · motif
· motif · 67353471–67353484 · motif
· motif · 67353577–67353587 · motif
· motif · 67353636–67353646 · motif
· motif · 67353681–67353691 · motif
· motif · 67353714–67353724 · motif
· motif · 67353729–67353739 · motif
· motif · 67353771–67353781 · motif
· motif · 67353796–67353809 · motif
· motif · 67353796–67353809 · motif
· motif · 67353834–67353845 · motif
· motif · 67353834–67353847 · motif
· motif · 67353958–67353968 · motif
· motif · 67354132–67354147 · motif
· motif · 67354139–67354161 · motif
· motif · 67354139–67354161 · motif
· motif · 67354340–67354362 · motif
· motif · 67354340–67354362 · motif
· motif · 67354484–67354492 · motif
· motif · 67354678–67354691 · motif
· motif · 67354681–67354693 · motif
· motif · 67354683–67354698 · motif
· motif · 67354684–67354698 · motif
· motif · 67354685–67354698 · motif
· motif · 67354692–67354705 · motif
· motif · 67354748–67354759 · motif
· motif · 67354868–67354878 · motif
· motif · 67355930–67355944 · motif
· motif · 67355930–67355944 · motif
· motif · 67356376–67356391 · motif
· motif · 67356483–67356498 · motif
· motif · 67356981–67356990 · motif
· motif · 67356981–67356992 · motif
· motif · 67357029–67357045 · motif
· motif · 67357223–67357234 · motif
DNA 損傷、基因毒性壓力或複製壓力下，POLD4 蛋白表現可降至無法偵測，原因是其經蛋白酶體降解。相關處理包括 UV 或游離輻射，以及 methyl methanesulfonate、hydroxyurea 或 aphidicolin；此下調依賴 ATR。
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：107 aa
POLD4 蛋白長 107 個胺基酸，屬於 DNA polymerase delta subunit 4 family。其第 1 至 44 位胺基酸區段註記為無序區；第 1 至 16 位含有 PCNA-interaction protein motif（PIP box）。
蛋白質三維結構
細胞內定位
UV 照射後，POLD4 會在兩小時內部分募集至 DNA 損傷位點，之後才發生降解；這項描述呈現其受損傷刺激時的定位變化。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 4 個夥伴
- PCNAP12004 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- POLD1P28340 · UniProt INTERACTION · 14 experiments
- POLD2P49005 · UniProt INTERACTION · 7 experiments
- WRNIP1Q96S55 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
POLD4 是由 POLD1、POLD2、POLD3 與 POLD4 組成的四聚體 DNA polymerase delta 複合體（Pol-delta4）成員，並直接與 POLD1、POLD2 結合。它也直接結合 PCNA；此互作會刺激 Pol-delta4 的聚合酶活性。POLD4 與 WRNIP1 的直接互作可在不依賴 PCNA 的情況下刺激 DNA polymerase delta 介導的 DNA 合成，可能主要提高起始頻率，也可能增加持續合成能力。基因毒性或複製壓力下，POLD4 受蛋白水解降解，複合體轉為校對活性較高的三聚體 Pol-delta3。DNA polymerase delta 與 POLDIP2 的互作可能透過 POLD2 的直接結合介導。
疾病與遺傳關聯
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 4 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | POLD4 是四聚體 DNA polymerase delta 複合體的組成部分，參與高保真度基因組複製與修復；它調節 POLD1 的聚合酶和 3′ 至 5′ 校對外切核酸酶活性，使合成速率上升而保真度下降。另參與岡崎片段處理、特定模板的跨損傷合成，以及複製壓力下斷裂複製叉的修復；其受損傷後降解則與抑制複製叉前進及細胞存活有關。 | 含實驗來源 | 證據與來源As a component of the tetrameric DNA polymerase delta complex (Pol-delta4), plays a role in high fidelity genome replication and repair. Within this complex, increases the rate of DNA synthesis and decreases fidelity by regulating POLD1 polymerase and proofreading 3' to 5' exonuclease activity. Pol-delta4 participates in Okazaki fragment processing, through both the short flap pathway, as well as a nick translation system. Under conditions of DNA replication stress, required for the repair of broken replication forks through break-induced replication (BIR), a mechanism that may induce segmental genomic duplications of up to 200 kb. Involved in Pol-delta4 translesion synthesis (TLS) of templates carrying O6-methylguanine or abasic sites. Its degradation in response to DNA damage is required for the inhibition of fork progression and cell survival PMID 16510448 ↗ · PMID 19074196 ↗ · PMID 20334433 ↗ · PMID 24022480 ↗ · PMID 24035200 ↗ · PMID 24310611 ↗ |
| 交互作用 | POLD4 與 POLD1、POLD2、PCNA 及 WRNIP1 有直接互作，並是 DNA polymerase delta 四聚體複合體成員；PCNA 和 WRNIP1 互作可刺激聚合酶活性或 DNA 合成。基因毒性或複製壓力會促使 POLD4 降解，使複合體轉為校對活性較高的三聚體；複合體與 POLDIP2 的互作可能由 POLD2 介導。 | 含實驗來源 | 證據與來源Component of the tetrameric DNA polymerase delta complex (Pol-delta4), which consists of POLD1/p125, POLD2/p50, POLD3/p66/p68 and POLD4/p12, with POLD1 bearing DNA polymerase and 3' to 5' proofreading exonuclease activities. Within this complex, directly interacts with POLD1 and POLD2. Directly interacts with PCNA, as do POLD1 and POLD3; this interaction stimulates Pol-delta4 polymerase activity. As POLD1 and POLD2, directly interacts with WRNIP1; this interaction stimulates DNA polymerase delta-mediated DNA synthesis, independently of the presence of PCNA. This stimulation may be due predominantly to an increase of initiation frequency and also to increased processivity. Upon genotoxic stress induced by DNA damaging agents or by replication stress, POLD4 is proteolytically degraded and Pol-delta4 is converted into a trimeric form of the complex (Pol-delta3) which has an increased proofreading activity. The DNA polymerase delta complex interacts with POLDIP2; this interaction is probably mediated through direct binding to POLD2 PMID 12403614 ↗ · PMID 12522211 ↗ · PMID 15670210 ↗ · PMID 16510448 ↗ · PMID 17317665 ↗ · PMID 22801543 ↗ · PMID 24022480 ↗ |
| 細胞定位 | POLD4 位於細胞核；UV 照射後兩小時內，它會部分募集至 DNA 損傷位點，之後發生降解。 | 含實驗來源 | 證據與來源Nucleus; Partially recruited to DNA damage sites within 2 hours following UV irradiation, before degradation PMID 22801543 ↗ |
| 調控 | DNA 損傷、基因毒性壓力或複製壓力下，POLD4 蛋白表現會因蛋白酶體降解而降至無法偵測。相關誘因包括 UV、游離輻射，以及 methyl methanesulfonate、hydroxyurea 或 aphidicolin 處理；此下調依賴 ATR。 | 含實驗來源 | 證據與來源In response to DNA damage, genotoxic stress and replication stress, following UV irradiation, ionizing radiation, treatment with methyl methanesulfonate, hydroxyurea, or with aphidicolin, protein expression drops to undetectable levels, due to proteasomal degradation. This down-regulation is ATR-dependent PMID 17317665 ↗ · PMID 22801543 ↗ · PMID 23233665 ↗ · PMID 23913683 ↗ · PMID 24300032 ↗ |
核酸與蛋白質序列
CTCTCTCGGTTTGTCTGGGTCATCTTGTCTGCCCGCCGCT40GGCCTGGCCCCGTCTGTCTCTCTCAGCAGCTGTCTTTCTC80GCGCCCACTGGCCGGTCTCTCCTCTTCCCCGCAGTTGCCT120CCTTCTCTGCCTGCCTGGGTGGCCGCCATGGGCCGGAAGC160GGCTCATCACTGATTCCTACCCGGTTGTGAAGAGGAGGGA200GGGGCCCGCTGGGCACAGCAAGGGGGAGCTGGCACCCGAG240CTAGGGGAGGAGCCCCAGCCCCGCGACGAGGAGGAAGCGG280AGCTGGAGCTGCTGAGGCAGTTTGACCTGGCCTGGCAGTA320CGGGCCCTGCACCGGGATCACACGGCTGCAGCGCTGGTGT360CGGGCCAAGCAGATGGGCTTGGAGCCTCCCCCAGAGGTGT400GGCAGGTGCTGAAGACCCACCCCGGAGACCCCCGCTTCCA440GTGCAGTCTCTGGCATCTCTATCCCCTATGAGGCACCACG480TAAGACCTCCTGCCCTTAGCTCTCTTGCTCACCACCCAAG520AACCTCAGGACAGAAGCGAGAGCCCATTGCTCCTGCTCAG560CTCAGCCCGGCTGCGGAGGAACCCTTGGCAGGCAGAACCT600GGAGGTGTCAGAGGCTCAACTCCTCCATCTAACCAGCAGG640CTCCCAGAGTCCCCGGAAGAGCCTGCGCAGCTGAAGCAGA680GTGCTTCTAGATGGAGAGTGGTCACTGGGGAAAAGGACCT720GGCCATCACCTTCCAATACCTGCTGCCTGTCTCCCTGACC760CATGATCTGGCAAGTTAGGCACAGTCAGACATGGACAGTT800GATCCATGAGGAAAAGATGCTCTCCCACCTAAGGCCAGGA840ATCTGAGAGCAGGACTGGCTGAGCTCCCAGGGCAAGGGGT880TCACTAATGCTTATCAATAAAGAATATTGAGCCTGGAATC920CTGACCTTCAGTCCTTTACTGTGGCCCTGCTTTGACTGGC960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。