基因總覽
HTRA2 是位於人類第 2 號染色體的蛋白質編碼基因，正式名稱為 HtrA serine peptidase 2。其產物屬於 peptidase S1C 家族，長 458 個胺基酸，具有粒線體轉運胜肽、跨膜螺旋、Serine protease 區域、IAP-binding motif 與 PDZ 結構域。資料對其蛋白水解活性的描述並不一致：一項註解指出它具有蛋白酶活性，另一項則認為它似乎沒有蛋白水解活性；因此不宜將其酵素活性概括為已無爭議的性質。來源所述的主要生物學角色與細胞凋亡有關，具體作用方式見功能說明。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000258080 ★ | 74,529,933–74,533,319 | 8 |
| ENST00000696727 | 74,529,893–74,533,350 | 7 |
| ENST00000352222 | 74,529,893–74,533,350 | 6 |
| ENST00000854416 | 74,529,893–74,533,350 | 7 |
| ENST00000854417 | 74,529,893–74,533,350 | 8 |
| ENST00001014791 | 74,529,893–74,533,350 | 6 |
| ENST00001014792 | 74,529,893–74,533,350 | 8 |
| ENST00001114062 | 74,529,893–74,532,268 | 6 |
| ENST00001122704 | 74,529,893–74,533,350 | 6 |
| ENST00001122705 | 74,529,893–74,532,263 | 7 |
| ENST00001142984 | 74,529,893–74,533,350 | 8 |
| ENST00000437202 | 74,530,007–74,533,192 | 7 |
顯示 12/12 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
HTRA2 的功能註解與細胞凋亡相關，但資料對其蛋白水解活性有不同描述。一項研究記錄其可對非專一性底物 beta-casein 進行蛋白水解；另一項註解則指出它似乎沒有蛋白水解活性。因而，來源支持其在特定情境下具有蛋白酶相關作用的報告，也保留了活性判定上的不一致。
在凋亡過程中，HTRA2 可透過不同途徑促進 caspase 活性。一種方式是解除 BIRC 蛋白對 caspase 的抑制；其中，HTRA2 可切割 BIRC6，減輕 BIRC6 對 CASP3、CASP7 與 CASP9 的抑制。不過，HTRA2 本身也容易受到 BIRC6 抑制，顯示兩者關係並非單向。來源另指出，HTRA2 也可能透過不依賴 BIRC 抑制、亦不依賴 caspase，但依賴其 serine protease 活性的機制促進凋亡。
此外，凋亡期間 HTRA2 會切割 THAP5，並促進 THAP5 降解。其切割底物的序列偏好為 P1 位點的非極性脂肪族胺基酸，較偏好 Val、Ile 與 Met；P2 和 P3 位點則最偏好 Arg，其次偏好其他親水性殘基。這些底物偏好描述了來源所報告的切割特性，但不消除不同註解對整體蛋白水解活性的分歧。
Promoter 與基因調控
>HTRA2 ENST00000258080 GRCh38 chr2:74528933-74530033 strand=1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter AGGCTGGGAACCAGGAGAAGAGAAAGCAAGAAGAAAAATATTGAGGAAAATGAAAAAAAAAACTGACATG TTGGGTAGAGGATCGGGGTTAGGGGTAAGGCTCAGTATCCTCCATGGGGAACGCGAGTGGGGACAGGGGG GCCTTCAGCTGGGCCCCAGGGAACCGCCCCGTGGCGCTCTCGGCCTCGCTCTCACTCACGGTGCTACAGG TGGTAAGCAAATTGACTATGTTGTGGTCGAAAGGTGTCACATGGTTGGAAATGAGGACCCTGACACTGTG ATCCCGGAGTCCGGAGTCCTCCTGCCGGGCCACGAGCCCTAGCACCGCACACATGGTCCGCACTACGAAT CTGGGGACACAGGAGGTGGTGACTGTGTGGCCTCGGGCCAGACCCAGCTCTGACACTCCCCGAACGCCCG CGTCGGAACCTGCGAAGGACGCTGTCTGGCAGCGCGCAGCTGACCAGGAAGACGTGGATCCCGAGAAAGA GGCGCAGGACGAGGAGGCAGAACCCGACTGGCGCGTAGAGCAGCAGCACGAGCAGTAGGAAGCAGTCACC CGGAAGCCTGGGGGCGAGAGGCGAAGTGGTCAGGCGCCGAAGGCCGAGAGCACGCGGGGATCGGTCTCTT CCCGCCGGGTCTCTTACCGGTGCGAGTCAAAGAGCCGCTCCGGCCCCGGCCCTGAGGGAAGCTCCATAAC TGCTGCTTCAGGAGCGCCCGGCCGTCGCCGCCGCCGCCATTTTCGCGCCCGGCCGCAGGGGCTCTTGGGA AGGCGGAGTCTTTGGGCATCCGCCCGGGGTGAGGGGACCCGAAGTCCTGAGGCGCGCCGGAAGGGCTAGC GGTCCCAGCATACCCCGCGGCCCCTTGGGCCGTCTCACAACTCGCGTCCGGCGGAGACCACAATTCCCGG CATTCGTGGGGCAGGGAGGAGTCGGCCTCCCGGAATCCTGGTCCCGGCGTGCACTTCTGAAGGACTTCAG GTACCGGCGTGCCCCGCGTCCTACTGTCCGCCTGCTCGCGTCCTGGGTGCCGCCTCTGAGTAGGGCGGGC GAGGAGGCAGCCAAGGCGGAGCTGATGGCTGCGCCGAGGGCGGGGCGGGGT
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 4 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| HTRA2_4 ↗ | 2:74,529,274 | 正股 | 74,529,225–74,529,284 |
| HTRA2_3 ↗ | 2:74,529,441 | 正股 | 74,529,392–74,529,451 |
| HTRA2_1 ↗ | 2:74,530,000 | 正股 | 74,529,951–74,530,010 |
| HTRA2_2 ↗ | 2:74,530,619 | 正股 | 74,530,570–74,530,629 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR2_BJRC6 · promoter · 74526181–74526721 · regulatory
ENSR2_5MJBCG · CTCF_binding_site · 74529165–74529186 · regulatory
ENSR2_934KPC · promoter · 74529696–74530017 · regulatory
ENSR2_5MJBWH · CTCF_binding_site · 74532413–74532434 · regulatory
· motif · 74526347–74526369 · motif
· motif · 74526347–74526369 · motif
· motif · 74526359–74526371 · motif
· motif · 74526482–74526493 · motif
· motif · 74526482–74526495 · motif
· motif · 74526696–74526709 · motif
· motif · 74529017–74529030 · motif
· motif · 74529167–74529183 · motif
· motif · 74529169–74529182 · motif
· motif · 74529173–74529185 · motif
· motif · 74529219–74529234 · motif
· motif · 74529489–74529500 · motif
· motif · 74529491–74529500 · motif
· motif · 74529664–74529674 · motif
· motif · 74529758–74529767 · motif
· motif · 74529827–74529835 · motif
· motif · 74529827–74529844 · motif
· motif · 74530018–74530028 · motif
· motif · 74530023–74530033 · motif
· motif · 74530063–74530074 · motif
· motif · 74530094–74530106 · motif
· motif · 74530097–74530104 · motif
· motif · 74530098–74530111 · motif
· motif · 74530101–74530113 · motif
· motif · 74530104–74530111 · motif
· motif · 74530104–74530119 · motif
· motif · 74530119–74530132 · motif
· motif · 74530119–74530132 · motif
· motif · 74530129–74530144 · motif
· motif · 74530134–74530146 · motif
· motif · 74530137–74530144 · motif
· motif · 74530196–74530203 · motif
· motif · 74530262–74530269 · motif
· motif · 74530477–74530486 · motif
· motif · 74530574–74530581 · motif
· motif · 74530590–74530596 · motif
· motif · 74530768–74530781 · motif
· motif · 74530768–74530781 · motif
· motif · 74530879–74530892 · motif
· motif · 74530901–74530914 · motif
· motif · 74532415–74532431 · motif
· motif · 74532959–74532971 · motif
· motif · 74532962–74532969 · motif
· motif · 74532969–74532981 · motif
· motif · 74533042–74533057 · motif
· motif · 74533867–74533878 · motif
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：458 aa
HTRA2 蛋白長 458 個胺基酸，屬於 peptidase S1C 家族。其序列註解包含胺基端粒線體轉運胜肽（第 1–31 位）、螺旋型跨膜區（第 105–125 位）、IAP-binding motif（第 134–137 位）、Serine protease 區域（第 166–342 位）及 PDZ 結構域（第 364–445 位）。
蛋白質三維結構
細胞內定位
HTRA2 主要位於粒線體膜間腔，也被註解為粒線體膜上的單次跨膜蛋白。 受到 UV 等凋亡刺激，或以 caspase-8 截短型 BID（tBID）刺激粒線體後，HTRA2 可釋放至細胞質。 另有定位資料指出，Isoform 1 位於內質網。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 75 個夥伴
- ANKRD13DQ6ZTN6-2 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- ARNT2Q86TN1 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- ASB3Q9Y575-3 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- ASB9Q96DX5-3 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- ASIC4Q96FT7-4 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- BIRC2Q13490 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- BIRC7Q96CA5 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
- CENPVQ7Z7K6 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- CRYAAP02489 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- DCAF8Q5TAQ9-2 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- EIF3FO00303 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- ENKURQ8TC29 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- ERCC8Q13216-2 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- HAUS7Q99871 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- ID2Q02363 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- IFT20Q8IY31-2 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- KCTD17Q8N5Z5 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- KLC3Q6P597 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- KLF3P57682 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- KLHL20Q9Y2M5 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- KRT19P08727 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- KRT33BQ14525 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- LONRF2Q1L5Z9 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- MAP3K5Q99683 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- MARCHF10Q8NA82 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
HTRA2 可形成同源三聚體，並與 MXI2 互作；在凋亡條件下與 THAP5 互作。成熟型 HTRA2（而非前驅物）可結合 BIRC2/c-IAP1、BIRC3/c-IAP2 與 XIAP/BIRC4。凋亡誘導後，HTRA2 在細胞質中透過 AREL1 的 HECT domain 與 AREL1 互作。
疾病與遺傳關聯
HTRA2 相關變異被報告與 3-methylglutaconic aciduria 8（MGCA8）有關；該病為自體隱性遺傳的先天代謝異常，可導致早逝，臨床特徵包括出生時嚴重肌張力亢進、其後交替出現肌張力低下與錐體外症狀、精神運動發展缺乏、小頭症及難治性癲癇，並可見乳酸血症、3-methylglutaconic aciduria、間歇性嗜中性球低下及進行性腦萎縮。
HTRA2 變異也與 Parkinson disease 13（PARK13）的疾病易感性相關；此複雜神經退化疾病可呈現動作遲緩、靜止性顫抖、肌肉僵硬及姿勢不穩，並對 levodopa 治療有具臨床意義的反應。其病理涉及黑質多巴胺神經元流失，以及腦內存活神經元中的 Lewy bodies。此處所述為變異與疾病易感性之關聯，並非將該關聯表述為單一因果。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 8 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | HTRA2 被描述為具有 serine protease 活性，可水解非專一性底物 beta-casein。它可藉由解除 BIRC 蛋白對 caspase 的抑制，或透過不依賴 BIRC 抑制及 caspase、但依賴 serine protease 活性的途徑促進凋亡；HTRA2 也會切割 BIRC6 與 THAP5，且自身可能受 BIRC6 抑制。 | 含實驗來源 | 證據與來源Serine protease that shows proteolytic activity against a non-specific substrate beta-casein. Promotes apoptosis by either relieving the inhibition of BIRC proteins on caspases, leading to an increase in caspase activity; or by a BIRC inhibition-independent, caspase-independent and serine protease activity-dependent mechanism. Cleaves BIRC6 and relieves its inhibition on CASP3, CASP7 and CASP9, but it is also prone to inhibition by BIRC6. Cleaves THAP5 and promotes its degradation during apoptosis PMID 10873535 ↗ · PMID 15200957 ↗ · PMID 19502560 ↗ · PMID 36758104 ↗ · PMID 36758105 ↗ |
| 功能 | HTRA2 的蛋白水解活性在另一項註解中被描述為似乎不存在。此說法帶有「似乎」的不確定性，與其他資料所記錄的蛋白水解作用並不完全一致，因此不能據此將其活性狀態定論。 | 含實驗來源 | |
| 分子活性 | HTRA2 切割底物時，P1 位點偏好非極性脂肪族胺基酸，其中以 Val、Ile 和 Met 為優先；P2 與 P3 位點最偏好 Arg，其次偏好其他親水性殘基。 | 資料庫紀錄 | 證據與來源Cleavage of non-polar aliphatic amino-acids at the P1 position, with a preference for Val, Ile and Met. At the P2 and P3 positions, Arg is selected most strongly with a secondary preference for other hydrophilic residues. |
| 交互作用 | HTRA2 可形成同源三聚體，並與 MXI2 互作；凋亡條件下與 THAP5 互作。成熟型而非前驅型 HTRA2 可結合 BIRC2/c-IAP1、BIRC3/c-IAP2 和 XIAP/BIRC4；凋亡誘導後，HTRA2 在細胞質中透過 AREL1 的 HECT domain 與之互作。 | 含實驗來源 | 證據與來源Homotrimer. Interacts with MXI2. Interacts with THAP5 under apoptotic conditions. The mature protein, but not the precursor, binds to BIRC2/c-IAP1, BIRC3/c-IAP2 and XIAP/BIRC4. Interacts with AREL1 (via HECT domain); in the cytoplasm following induction of apoptosis PMID 11583623 ↗ · PMID 11967569 ↗ · PMID 15200957 ↗ · PMID 19502560 ↗ · PMID 23479728 ↗ |
| 細胞定位 | HTRA2 是粒線體單次跨膜蛋白，主要位於粒線體膜間腔。受到 UV 等凋亡刺激，或以 caspase-8 截短型 BID（tBID）刺激粒線體後，HTRA2 可從粒線體釋放至細胞質。 | 推論支持 | 證據與來源Mitochondrion intermembrane space; Mitochondrion membrane / Single-pass membrane protein; Predominantly present in the intermembrane space. Released into the cytosol following apoptotic stimuli, such as UV treatment, and stimulation of mitochondria with caspase-8 truncated BID/tBID |
| 細胞定位 | 定位資料指出，HTRA2 的 Isoform 1 位於內質網；此定位資訊限定於 Isoform 1，不能直接推及所有異構型。 | 含實驗來源 | |
| 疾病關聯 | HTRA2 相關變異被描述為造成 3-methylglutaconic aciduria 8（MGCA8）。此自體隱性先天代謝異常可導致早逝，臨床表現包括出生時嚴重肌張力亢進、交替出現肌張力低下、錐體外症狀、精神運動發展缺乏、小頭症、難治性癲癇，以及乳酸血症、3-methylglutaconic aciduria、間歇性嗜中性球低下與進行性腦萎縮。 | 含實驗來源 | 證據與來源3-methylglutaconic aciduria 8 MGCA8 An autosomal recessive inborn error of metabolism resulting in early death. Clinical features include extreme hypertonia observed at birth, alternating with hypotonia, subsequent appearance of extrapyramidal symptoms, lack of psychomotor development, microcephaly, and intractable seizures. Patients show lactic acidemia, 3-methylglutaconic aciduria, intermittent neutropenia, and progressive brain atrophy. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 617248 PMID 27208207 ↗ · PMID 27696117 ↗ |
| 疾病關聯 | HTRA2 相關變異與 Parkinson disease 13（PARK13）的疾病易感性相關。此複雜神經退化疾病的特徵包括動作遲緩、靜止性顫抖、肌肉僵硬、姿勢不穩及對 levodopa 治療有臨床意義的反應；病理涉及黑質多巴胺神經元流失，並在腦內存活神經元中出現 Lewy bodies。 | 含實驗來源 | 證據與來源Parkinson disease 13 PARK13 A complex neurodegenerative disorder characterized by bradykinesia, resting tremor, muscular rigidity and postural instability, as well as by a clinically significant response to treatment with levodopa. The pathology involves the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra and the presence of Lewy bodies (intraneuronal accumulations of aggregated proteins), in surviving neurons in various areas of the brain. Disease susceptibility is associated with variants affecting the gene represented in this entry MIM: 610297 PMID 15961413 ↗ · PMID 18401856 ↗ |
核酸與蛋白質序列
CTACTGTCCGCCTGCTCGCGTCCTGGGTGCCGCCTCTGAG40TAGGGCGGGCGAGGAGGCAGCCAAGGCGGAGCTGATGGCT80GCGCCGAGGGCGGGGCGGGGTGCAGGCTGGAGCCTTCGGG120CATGGCGGGCTTTGGGGGGCATTCGCTGGGGGAGGAGACC160CCGTTTGACCCCTGACCTCCGGGCCCTGCTGACGTCAGGA200ACTTCTGACCCCCGGGCCCGAGTGACTTATGGGACCCCCA240GTCTCTGGGCCCGGTTGTCTGTTGGGGTCACTGAACCCCG280AGCATGCCTGACGTCTGGGACCCCGGGTCCCCGGGCACAA320CTGACTGCGGTGACCCCAGATACCAGGACCCGGGAGGCCT360CAGAGAACTCTGGAACCCGTTCGCGCGCGTGGCTGGCGGT400GGCGCTGGGCGCTGGGGGGGCAGTGCTGTTGTTGTTGTGG440GGCGGGGGTCGGGGTCCTCCGGCCGTCCTCGCCGCCGTCC480CTAGCCCGCCGCCCGCTTCTCCCCGGAGTCAGTACAACTT520CATCGCAGATGTGGTGGAGAAGACAGCACCTGCCGTGGTC560TATATCGAGATCCTGGACCGGCACCCTTTCTTGGGCCGCG600AGGTCCCTATCTCGAACGGCTCAGGATTCGTGGTGGCTGC640CGATGGGCTCATTGTCACCAACGCCCATGTGGTGGCTGAT680CGGCGCAGAGTCCGTGTGAGACTGCTAAGCGGCGACACGT720ATGAGGCCGTGGTCACAGCTGTGGATCCCGTGGCAGACAT760CGCAACGCTGAGGATTCAGACTAAGGAGCCTCTCCCCACG800CTGCCTCTGGGACGCTCAGCTGATGTCCGGCAAGGGGAGT840TTGTTGTTGCCATGGGAAGTCCCTTTGCACTGCAGAACAC880GATCACATCCGGCATTGTTAGCTCTGCTCAGCGTCCAGCC920AGAGACCTGGGACTCCCCCAAACCAATGTGGAATACATTC960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。