基因總覽
HIPK2（homeodomain interacting protein kinase 2）是蛋白質編碼基因，其產物屬於蛋白激酶超家族中的 CMGC Ser/Thr protein kinase family，並歸入 HIPK subfamily。蛋白質長 1198 個胺基酸，含有蛋白激酶結構域，以及多個與轉錄調控因子和其他蛋白質互作的區域；另有核定位訊號、SUMO interaction motifs 與自抑制區域。這些特徵與其作為轉錄調控相關激酶的角色相符。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000406875 ★ | 139,561,570–139,777,998 | 15 |
| ENST00000428878 | 139,561,570–139,778,016 | 15 |
| ENST00000907407 | 139,561,570–139,778,016 | 15 |
| ENST00001142885 | 139,561,570–139,778,016 | 15 |
| ENST00001108663 | 139,581,875–139,778,016 | 13 |
| ENST00001108664 | 139,583,181–139,778,016 | 13 |
| ENST00000342645 | 139,583,524–139,717,013 | 11 |
| ENST00001114732 | 139,625,210–139,778,016 | 6 |
| ENST00001108665 | 139,710,069–139,778,016 | 2 |
顯示 9/9 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
HIPK2 是絲胺酸／蘇胺酸蛋白激酶，可藉由磷酸化蛋白質調節轉錄與細胞命運。它可作為多種轉錄因子的共同抑制因子，包括 SMAD1、POU4F1/Brn3a，以及可能的 NK homeodomain transcription factors；也能磷酸化多種調控蛋白，涵蓋 p53/TP53、CREB1、ATF1、PML、PDX1、CTBP1、CBX4、RUNX1、EP300、CTNNB1、HMGA1、ZBTB4 與 DAZAP2。其酵素反應以 ATP 作為磷酸基來源，將蛋白質上的絲胺酸或蘇胺酸殘基磷酸化。
在細胞生長與凋亡調控中，HIPK2 可透過轉錄層級及蛋白質層級活化 p53/TP53，後者涉及磷酸化與間接乙醯化，進而抑制細胞生長並促進凋亡。p53/TP53 的磷酸化可能由 p53/TP53-HIPK2-AXIN1 複合體介導。HIPK2 也促進 TP73 的轉錄活化；在缺氧反應中則作為 HIF1A 的轉錄共同抑制因子。受到 TGFB 刺激時，它與 DAXX 協同活化 JNK。
HIPK2 亦參與多條轉錄與訊息調控路徑。它可磷酸化 CTNNB1 與抗凋亡因子 CTBP1，促使兩者經蛋白酶體降解；在 Wnt/beta-catenin 訊息路徑中，則位於 MAP3K7/TAK1 與 NLK 之間，促進 MYB 的蛋白酶體降解。DNA 損傷時，HIPK2 磷酸化 CBX4 並提高其 E3 SUMO-protein ligase 活性，也能磷酸化活化 CREB1 與 ATF1，並藉由磷酸化穩定 PML。PML、HIPK2 與 FBXO3 可能協同促進 p53/TP53 依賴的轉錄活化。
在 DNA 損傷反應中，HIPK2 還可促使 ZBTB4 降解，並磷酸化 DAZAP2，使 DAZAP2 移至細胞核、降低其與 HIPK2 的互作，從而阻止 DAZAP2 依賴的 HIPK2 泛素化及後續蛋白酶體降解。其他已述作用包括調節 HMGA1 的 DNA 結合親和力，以及在高葡萄糖條件下促使 PDX1 發生磷酸化介導的核內定位轉移。HIPK2 也與血管新生及紅血球分化有關，尤其涉及胎兒肝臟造血；在胚胎發育後期則參與眼球大小、晶狀體形成與視網膜分層的調節。
Promoter 與基因調控
>HIPK2 ENST00000406875 GRCh38 chr7:139777898-139778998 strand=-1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter CATTTCGTTCTTTTTGAAAGCTGGTTGCCTTCCGCTGCATTTATTTTATGATCTATTACTGTGTCACGAC CCACAGTTTTAAAAACAGTGCCTAAGAGGAGACTCAACAAGTCTTCCTAAGTTGGAGGGGATGGCAGGGC ATCCTATCCAAGCATCCGGGAGGCAGCTGGAGAAGCAAACCTGGAGAGGCTCCCGGCTGGGGAGAGTCTG GAGAGTGTTTAGCGGAAGCCCTGATAGGAGAGAGCGCTGAGAAAAGCGAGGACCCAGAGAGTTGTGAGCT CCCATTCAAGTGATGGAGTGGCGGCCCTCGGGACAGTGTAGACGCGAGGAGGAGAAGATCAGGGTGGCGT GGAAGCCAGACTCCGGCAGGAACCCAGCGACCACCCCGGGGGCTGCATTTCCGCGGCGTGCACGGCAGGG CTTCGGTGCCTCTGACCTCGTGTGGCTTTCCGAAGCTCCTCCACTCACCCGCCCTCCTCCGGAGCACGGC GCGCGCCCACTCCTTCATTCATTCATTCCACTCCTACCTCCGCGAGCGCCAACCGGCTGTGAGATGGGCG AGCCACTTTGCCAGCGTGGGGCTCTCTTTCGGGTCGGTTCCCTCCCCGCCAGCACACGCGCGAACCCTCG CACCTGGGCACACACGCGCGCGCGTGCACACACACACACAAAGTTCTGGGGGCCCCTCTGCAGACCGGCT CGGCTGCGCTGGGCTCGGAGCCGTGCGCCCGCCGGGTCCAGGCCGGCCCTCTCACCCACTACCCGGGGCC CGCCCTGCGCCCAGTCCCCCCGCGCTGCGCGGCAGCCCCTCCCAGCGCGGTCCCCTCGGGCCGCCGGCGC GGCTCTGCCCTTCGGTTCGGCCTTCCCCGCCTCGCATCCGTGCCATCGGCGCTCGATTGCGCGCGGACTC CCTGTGGCTCTCCCGGCCCCGCGCCCCGCCCCCGCCCCCGCCCGCCGCCCCCCTCCGCCAGCAACTTTTG CGGAGCCCCCGCGCCCAGCCATGCTGAGCTGAGCCCCGCCGGCCCTGGCCGCGCGCTGCCCCCGGCTCCC GCCCCTCCGCGGATCCGCTCGGGGGCCGCGGCCGCTCGGCGCCTCGGCCTC
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 2 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| HIPK2_1 ↗ | 7:139,777,738 | 負股 | 139,777,728–139,777,787 |
| HIPK2_2 ↗ | 7:139,778,389 | 負股 | 139,778,379–139,778,438 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR7_7B7WMC · enhancer · 139772993–139773114 · regulatory
ENSR7_B32PZ2 · enhancer · 139774208–139774943 · regulatory
ENSR7_537TMWW · CTCF_binding_site · 139775083–139775104 · regulatory
ENSR7_537TN42 · CTCF_binding_site · 139775971–139775992 · regulatory
ENSR7_B32PZJ · promoter · 139777768–139778410 · regulatory
ENSR7_B32PZL · enhancer · 139778411–139779013 · regulatory
· motif · 139773323–139773334 · motif
· motif · 139773324–139773335 · motif
· motif · 139773528–139773543 · motif
· motif · 139773533–139773545 · motif
· motif · 139773564–139773581 · motif
· motif · 139775085–139775101 · motif
· motif · 139775973–139775989 · motif
· motif · 139776921–139776934 · motif
· motif · 139778045–139778058 · motif
· motif · 139778051–139778064 · motif
· motif · 139778064–139778077 · motif
· motif · 139778361–139778370 · motif
· motif · 139778558–139778570 · motif
· motif · 139778560–139778567 · motif
· motif · 139778985–139779005 · motif
· motif · 139778991–139779011 · motif
HIPK2 在未受刺激的細胞中不穩定；DNA 損傷或紫外線及其他基因毒性刺激可使其穩定並誘導累積，此穩定作用需要 ATM 與 ATR。平時 SIAH1 和 WSB1 可促進其蛋白酶體降解，而基因毒性壓力會削弱這種負向調控。缺氧則可透過 MDM2 介導的蛋白酶體降解抑制 HIPK2；鋅可逆轉此缺氧相關抑制。
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：1198 aa
HIPK2 蛋白長 1198 個胺基酸，屬於 CMGC Ser/Thr protein kinase family 的 HIPK subfamily；蛋白激酶結構域位於第 199–527 位。序列另含轉錄共同抑制區域、自抑制區域，以及與 DAXX、SMAD1、TP53、TP73、AXIN1 等蛋白質互作的註解區段。第 884–908 位的 SUMO interaction motifs 與核定位及激酶活性有關；另有兩個核定位訊號。
蛋白質三維結構
細胞內定位
HIPK2 主要集中於細胞核內的 PML/POD/ND10 nuclear bodies，少量位於細胞質；資料亦註記其位於 stress granule。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 5 個夥伴
- DCAF7P61962 · UniProt INTERACTION · 11 experiments
- EP300Q09472 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- MECP2P51608 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- RUNX1Q01196 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- TP63Q9H3D4 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
HIPK2 與多種蛋白質有互作，包括 p53/TP53、TP73、CREB1、DAXX、SMAD1、SMAD2、SMAD3、PML、EP300、AXIN1、CTBP1、CBX4 與 DAZAP2；來源指出它不與 SMAD4 互作。HIPK2、p53/TP53 與 AXIN1 可能構成複合體。DAZAP2 可促進 HIPK2 與 SIAH1 的互作，並與 HIPK2 的泛素化及蛋白酶體降解相關；DNA 損傷下 HIPK2 磷酸化 DAZAP2，則會降低 DAZAP2 與 HIPK2 的互作並阻止此降解途徑。此外，在微生物感染情境中，HIPK2 與 Hantaan hantavirus 及 Seoul hantavirus 的 nucleoprotein 互作。
疾病與遺傳關聯
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 8 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | HIPK2 是絲胺酸／蘇胺酸蛋白激酶，參與轉錄調控、細胞週期及 p53/TP53 介導的凋亡，並可作為多種轉錄因子的共同抑制因子。它磷酸化多種蛋白質，調節凋亡、DNA 損傷反應、訊息傳遞與發育相關過程；部分作用具有特定刺激條件，且 p53/TP53 磷酸化可能由特定複合體介導。 | 含實驗來源 | 證據與來源Serine/threonine-protein kinase involved in transcription regulation, p53/TP53-mediated cellular apoptosis and regulation of the cell cycle. Acts as a corepressor of several transcription factors, including SMAD1 and POU4F1/Brn3a and probably NK homeodomain transcription factors. Phosphorylates PDX1, ATF1, PML, p53/TP53, CREB1, CTBP1, CBX4, RUNX1, EP300, CTNNB1, HMGA1, ZBTB4 and DAZAP2. Inhibits cell growth and promotes apoptosis through the activation of p53/TP53 both at the transcription level and at the protein level (by phosphorylation and indirect acetylation). The phosphorylation of p53/TP53 may be mediated by a p53/TP53-HIPK2-AXIN1 complex. Involved in the response to hypoxia by acting as a transcriptional co-suppressor of HIF1A. Mediates transcriptional activation of TP73. In response to TGFB, cooperates with DAXX to activate JNK. Negative regulator through phosphorylation and subsequent proteasomal degradation of CTNNB1 and the antiapoptotic factor CTBP1. In the Wnt/beta-catenin signaling pathway acts as an intermediate kinase between MAP3K7/TAK1 and NLK to promote the proteasomal degradation of MYB. Phosphorylates CBX4 upon DNA damage and promotes its E3 SUMO-protein ligase activity. Activates CREB1 and ATF1 transcription factors by phosphorylation in response to genotoxic stress. In response to DNA damage, stabilizes PML by phosphorylation. PML, HIPK2 and FBXO3 may act synergically to activate p53/TP53-dependent transactivation. Promotes angiogenesis, and is involved in erythroid differentiation, especially during fetal liver erythropoiesis. Phosphorylation of RUNX1 and EP300 stimulates EP300 transcription regulation activity. Triggers ZBTB4 protein degradation in response to DNA damage. In response to DNA damage, phosphorylates DAZAP2 which localizes DAZAP2 to the nucleus, reduces interaction of DAZAP2 with HIPK2 and prevents DAZAP2-dependent ubiquitination of HIPK2 by E3 ubiquitin-protein ligase SIAH1 and subsequent proteasomal degradation. Modulates HMGA1 DNA-binding affinity. In response to high glucose, triggers phosphorylation-mediated subnuclear localization shifting of PDX1. Involved in the regulation of eye size, lens formation and retinal lamination during late embryogenesis PMID 11740489 ↗ · PMID 11925430 ↗ · PMID 12851404 ↗ · PMID 12874272 ↗ · PMID 14678985 ↗ · PMID 17018294 ↗ · PMID 17960875 ↗ · PMID 18695000 ↗ · PMID 18809579 ↗ · PMID 19015637 ↗ · PMID 19046997 ↗ · PMID 19448668 ↗ · PMID 20307497 ↗ · PMID 20573984 ↗ · PMID 20637728 ↗ · PMID 20980392 ↗ · PMID 21192925 ↗ · PMID 22825850 ↗ · PMID 33591310 ↗ |
| 分子活性 | L-seryl-[protein] + ATP = O-phospho-L-seryl-[protein] + ADP + H(+) | 含實驗來源 | |
| 分子活性 | L-threonyl-[protein] + ATP = O-phospho-L-threonyl-[protein] + ADP + H(+) | 含實驗來源 | |
| 交互作用 | HIPK2 與多種轉錄因子及調控蛋白互作，包含 p53/TP53、SMAD1、SMAD2、SMAD3、DAXX、PML、AXIN1 與 DAZAP2，但不與 SMAD4 互作；它可能與 p53/TP53、AXIN1 形成複合體。DAZAP2、SIAH1 相關互作涉及 HIPK2 的泛素化與蛋白酶體降解，DNA 損傷下 DAZAP2 磷酸化則會抑制此降解途徑。 | 含實驗來源 | 證據與來源Interacts with CREB1, SIAH1, WSB1, CBX4, TRADD, p53/TP53, TP73, TP63, CREBBP, DAXX, P53DINP1, SKI, SMAD1, SMAD2 and SMAD3, but not SMAD4. Interacts with ATF1, PML, RUNX1, EP300, NKX1-2, NKX2-5, UBE2I, HMGA1, CTBP1, AXIN1, NLK, MYB, POU4F1, POU4F2, POU4F3, UBE2I, UBL1 and ZBTB4. Probably part of a complex consisting of p53/TP53, HIPK2 and AXIN1. Interacts with SP100; positively regulates TP53-dependent transcription. Interacts with SUMO1P1/SUMO5. Interacts with DAZAP2; the interaction results in phosphorylation of DAZAP2 which causes localization of DAZAP2 to the nucleus, reduces interaction of DAZAP2 with HIPK2 and prevents DAZAP2-dependent degradation of HIPK2. Interacts with SIAH1; the interaction is promoted by DAZAP2 and results in SIAH1-mediated ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of HIPK2 PMID 11032752 ↗ · PMID 11740489 ↗ · PMID 11925430 ↗ · PMID 12220523 ↗ · PMID 12851404 ↗ · PMID 12874272 ↗ · PMID 14647468 ↗ · PMID 14678985 ↗ · PMID 17018294 ↗ · PMID 18093972 ↗ · PMID 18536714 ↗ · PMID 19015637 ↗ · PMID 19448668 ↗ · PMID 20573984 ↗ · PMID 20980392 ↗ · PMID 21145359 ↗ · PMID 27211601 ↗ · PMID 33591310 ↗ |
| 交互作用 | 在微生物感染情境中，HIPK2 與 Hantaan hantavirus nucleoprotein 互作。 | 含實驗來源 | |
| 交互作用 | 在微生物感染情境中，HIPK2 與 Seoul hantavirus nucleoprotein 互作。 | 含實驗來源 | |
| 細胞定位 | HIPK2 集中於細胞核內的 PML/POD/ND10 nuclear bodies；少量位於細胞質。定位註記亦包括細胞質中的 stress granule。 | 含實驗來源 | 證據與來源Nucleus, PML body; Cytoplasm; Cytoplasm, Stress granule; Concentrated in PML/POD/ND10 nuclear bodies. Small amounts are cytoplasmic PMID 27211601 ↗ · PMID 33591310 ↗ |
| 調控 | HIPK2 在未受刺激的細胞中不穩定，DNA 損傷及多種基因毒性刺激可使其穩定，且此效應需要 ATM 與 ATR。SIAH1、WSB1 可促進其降解，基因毒性壓力會削弱此負向調控；缺氧則透過 MDM2 介導的降解抑制 HIPK2，鋅可逆轉此抑制。 | 含實驗來源 | 證據與來源Unstable in unstressed cells but stabilized upon DNA damage. Induced by UV irradiation and other genotoxic agents (adriamycin ADR, cisplatin CDDP, etoposide, IR, roscovitin), thus triggering p53/TP53 apoptotic response. Consistutively negatively regulated by SIAH1 and WSB1 through proteasomal degradation. This negative regulation is impaired upon genotoxic stress. Repressed upon hypoxia (often associated with tumors), through MDM2- (an E3 ubiquitin ligases) mediated proteasomal degradation, thus inactivating p53/TP53 apoptotic response. This hypoxia repression is reversed by zinc. The stabilization mediated by DNA damage requires the damage checkpoint kinases ATM and ATR PMID 11740489 ↗ · PMID 18536714 ↗ · PMID 18974774 ↗ · PMID 19714248 ↗ · PMID 20514025 ↗ |
核酸與蛋白質序列
ATGCTGAGCTGAGCCCCGCCGGCCCTGGCCGCGCGCTGCC40CCCGGCTCCCGCCCCTCCGCGGATCCGCTCGGGGGCCGCG80GCCGCTCGGCGCCTCGGCCTCGGCCGCTCCGCCCGCCCGG120CCGCCCCGAGCCCCGAGCCCCGAGCCCCCCGCGCCGGGCC160CGGGCGGCAGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGCGCCCGG200CCCCCTCCCCCGGCGCCGGCCACGGGAGGCGGTGATGCGG240GCGCGGGCGGCCTCGGCTGCGCCGAGAGCGGAGACACAGG280CTCAAGATGGCAGATTCCGACTGAGGCTGGGGGGGCCGAG320CTCGCGCGCCGCTTTCCCGTCCCCGTTGCCATGAACCGCG360GACACCCCGGCCCCGATGGCCCCCGTGTACGAAGGTATGG400CCTCACATGTGCAAGTTTTCTCCCCTCACACCCTTCAATC440AAGTGCCTTCTGTAGTGTGAAGAAACTGAAAATAGAGCCG480AGTTCCAACTGGGACATGACTGGGTACGGCTCCCACAGCA520AAGTGTATAGCCAGAGCAAGAACATCCCCCTGTCGCAGCC560AGCCACCACAACCGTCAGCACCTCCTTGCCGGTCCCAAAC600CCAAGCCTACCTTACGAGCAGACCATCGTCTTCCCAGGAA640GCACCGGGCACATCGTGGTCACCTCAGCAAGCAGCACTTC680TGTCACCGGGCAAGTCCTCGGCGGACCACACAACCTAATG720CGTCGAAGCACTGTGAGCCTCCTTGATACCTACCAAAAAT760GTGGACTCAAGCGTAAGAGCGAGGAGATCGAGAACACAAG800CAGCGTGCAGATCATCGAGGAGCATCCACCCATGATTCAG840AATAATGCAAGCGGGGCCACTGTCGCCACTGCCACCACGT880CTACTGCCACCTCCAAAAACAGCGGCTCCAACAGCGAGGG920CGACTATCAGCTGGTGCAGCATGAGGTGCTGTGCTCCATG960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。