基因總覽
histone deacetylase 4 是由 HDAC4 編碼的蛋白質，屬於 histone deacetylase 家族的 HD type 2 subfamily。其序列長 1,084 個胺基酸，包含多個區域：N 端區段可與 MEF2A 互動，C 端則具有 histone deacetylase 區域。蛋白質中亦有若干被註記為無序的區段，以及可介導與 ANKRA2 和 14-3-3 蛋白質互動的 PxLPxI/L motif。這些結構特色提供了理解其分子作用與調控的基本脈絡；其具體作用方式與生物學關聯見下方功能說明。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000543185 ★ | 239,048,168–239,401,020 | 27 |
| ENST00000345617 | 239,048,168–239,401,037 | 27 |
| ENST00000896768 | 239,048,168–239,401,661 | 27 |
| ENST00000896769 | 239,048,168–239,401,661 | 27 |
| ENST00000896770 | 239,048,168–239,401,044 | 27 |
| ENST00000896771 | 239,048,168–239,401,019 | 27 |
| ENST00000913662 | 239,048,168–239,401,661 | 27 |
| ENST00000913663 | 239,048,168–239,401,661 | 26 |
| ENST00000913664 | 239,048,168–239,401,019 | 27 |
| ENST00000913665 | 239,048,168–239,401,044 | 27 |
| ENST00000913666 | 239,048,168–239,401,044 | 26 |
| ENST00000913667 | 239,048,168–239,401,019 | 26 |
顯示 12/28 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
HDAC4 可去除核心組蛋白 H2A、H2B、H3 與 H4 N 端部分 lysine 殘基上的乙醯基。此反應以水為反應物，將乙醯化 lysine 轉為 lysine 並產生 acetate。組蛋白去乙醯化會形成與表觀遺傳抑制相關的標記，因此 HDAC4 參與轉錄調控；組蛋白去乙醯酶通常透過大型多蛋白複合體發揮作用。
除組蛋白外，HDAC4 也能去乙醯化 HSPA1A 與 HSPA1B 的 Lys-77。這項修飾會使兩者較傾向與共伴侶蛋白 STUB1 結合，顯示 HDAC4 的去乙醯化作用亦可連結到伴護蛋白的互動關係。
在肌肉相關過程中，HDAC4 透過與肌細胞增強因子 MEF2A、MEF2C 和 MEF2D 互動，參與肌肉成熟。來源亦指出，在乳癌中，HDAC4 參與由 MTA1 介導的 ESR1 表現表觀遺傳調控。這些例子顯示其作用涉及轉錄調控與發育相關事件，但來源未進一步界定其在各情境中的完整作用機制。
Promoter 與基因調控
>HDAC4 ENST00000543185 GRCh38 chr2:239400920-239402020 strand=-1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter CGCCGACACCTGCTGGCAACCAAAGGCGCTTCCGGGGATCTACGGGCCGACCTGTAACTCAACACAAGCC TCCCAAGCCCTGCGGCCTTAAAACAACGCCCACCCGGGCGGTGCGCCGTTCCCGCCACCTCCACGCCTGC CTGGACCCGGACTCGAGACCCTGGCGGCGGGCCGGGCTCCCTCCGCCTGAGCAGGGACGCGGCGAGCGCA TCCCACGACCCTCGGCAGCCGTTGCAGGCCTGGCGGACCTACACCCCACACCCTCACGGCCGCGTTCCCG CCGCGGGGCAGGGCGAGGCCCACGGCGCCTGCGCACTCAGTGACCGGGCCGCCCTGCGCCTCCGTGCGCA CGCAGCACCACGTGACCCACTGCCAGTATCCAAGATGGACGCCGCGGCGAGGCCTGGCCGGCTCCCCGCG TTAGCCTGCACCCCATTGTGTGCCCTCTAAGCGCGAATTAGGCTCGCAGACATGCGGTGCTGACCGCTAG GCAGCCATGCGGGCTACCGAGTGCGACCGGACACGGCCGGGGCCCGTGTTTACGGCCACTACTGGCCCCC GGTCCCTGCGCCTCCTCAACCGCGAAGCACCCAGCGGCTGGCGCCTGGAGCGTCTTTTGGTACGCCCCAC CCTCTAGAATTGGCAGCTCCAGCAGCCAATGAGGTCCAGGACGCGTGCGGGGAGGCGGGCAGGGGTGGAG CCTCTCTGCCGCTCATAGGGCATCCGGCCCCGCGGTTGAGCAGCCGCTGGGCGAGGGGTGGGAGCAGACG GGCTGTGCGCAGGTTTCAGCGGGCCAATGGAAGGCCGGCCAGGCGCCCGGGGCGGGCGGGCGGGAGGCGG GGCCGAGCCGTAATTGACGAGCTCTTCATTAGAAACCAGGCGGGAGGGCGGGGCCCGCAAGGGGAGGTGA CGCAAGGCTGCCGCAGCCAATGGTTGGCGAGCCGCCGGCTGGCTGGGCGGGGCCGGGCCGGCTGACGGGC GTGCGGGGTGGCCTATCGCCGCCTGGCTCGACGCTGGAGTGGGGAGAAGCATCATGGTTCAACGTGGGTC AATTTTTTGTGAATGAGGAGGGGAGGTTGTGGGGCCGCCGCCGCGGAGCAC
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 3 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| HDAC4_3 ↗ | 2:239,399,987 | 負股 | 239,399,977–239,400,036 |
| HDAC4_1 ↗ | 2:239,401,020 | 負股 | 239,401,010–239,401,069 |
| HDAC4_2 ↗ | 2:239,401,649 | 負股 | 239,401,639–239,401,698 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR2_B3QHR2 · enhancer · 239396893–239397607 · regulatory
ENSR2_B3QHR7 · enhancer · 239398148–239398973 · regulatory
ENSR2_CTQDP · enhancer · 239399254–239400938 · regulatory
ENSR2_544BCHT · CTCF_binding_site · 239400757–239400778 · regulatory
ENSR2_893379 · promoter · 239400939–239401193 · regulatory
ENSR2_95J2L8 · promoter · 239401201–239401701 · regulatory
ENSR2_544BCM6 · CTCF_binding_site · 239401462–239401483 · regulatory
ENSR2_B3QHRP · enhancer · 239401702–239402353 · regulatory
ENSR2_544BCPM · CTCF_binding_site · 239402001–239402022 · regulatory
· motif · 239399564–239399577 · motif
· motif · 239399564–239399579 · motif
· motif · 239400339–239400352 · motif
· motif · 239400430–239400443 · motif
· motif · 239400438–239400451 · motif
· motif · 239400759–239400775 · motif
· motif · 239401058–239401068 · motif
· motif · 239401127–239401137 · motif
· motif · 239401178–239401188 · motif
· motif · 239401387–239401397 · motif
· motif · 239401429–239401444 · motif
· motif · 239401464–239401480 · motif
· motif · 239401649–239401666 · motif
· motif · 239401655–239401664 · motif
· motif · 239401655–239401664 · motif
· motif · 239401706–239401717 · motif
· motif · 239401706–239401717 · motif
· motif · 239401983–239401994 · motif
· motif · 239401985–239401994 · motif
· motif · 239402003–239402019 · motif
· motif · 239402052–239402072 · motif
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：1084 aa
HDAC4 長 1,084 個胺基酸，屬於 histone deacetylase 家族的 HD type 2 subfamily。其 655–1084 位胺基酸區段註記為 histone deacetylase 區域；118–313 位胺基酸區段與 MEF2A 互動。349–354 位有 PxLPxI/L motif，可介導與 ANKRA2 及 14-3-3 蛋白質互動；1051–1084 位另註記為核輸出訊號。序列中亦有多段被預測為無序的區域。
蛋白質三維結構
細胞內定位
HDAC4 可在細胞核與細胞質間往返。 肌肉細胞分化時，它會累積於肌管細胞核中；來源指出，這可能反映核內 HDAC4 對肌肉分化的正向作用。 CaMK4 與 SIK1 對 Ser-246、Ser-467 及 Ser-632 的磷酸化，配合與 14-3-3 蛋白質互動，與 HDAC4 輸出至細胞質有關；核定位則可能依賴 sumoylation。 與 SIK3 互動會使 HDAC4 留在細胞質。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 68 個夥伴
- ANKRA2Q9H9E1 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- ARP10275 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- ATF2P15336 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- BCL6P41182 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- BRMS1Q9HCU9 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- CCDC136Q96JN2-2 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- CDR2Q01850 · UniProt INTERACTION · 3 experiments · 2 筆來源紀錄
- EFEMP2O95967 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- GOLGA2Q08379 · UniProt INTERACTION · 3 experiments · 2 筆來源紀錄
- KRT31Q15323 · UniProt INTERACTION · 3 experiments · 2 筆來源紀錄
- KRT38O76015 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- KRT40Q6A162 · UniProt INTERACTION · 3 experiments · 2 筆來源紀錄
- LDOC1O95751 · UniProt INTERACTION · 3 experiments · 2 筆來源紀錄
- MIF4GDA9UHW6 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- MTUS2Q5JR59 · UniProt INTERACTION · 3 experiments · 2 筆來源紀錄
- PNMA1Q8ND90 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- RINT1Q6NUQ1 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- RUNX3Q13761 · UniProt INTERACTION · 9 experiments
- SFNP31947 · UniProt INTERACTION · 8 experiments
- UBE2IP63279 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- YWHABP31946 · UniProt INTERACTION · 7 experiments
- YWHAEP62258 · UniProt INTERACTION · 9 experiments · 2 筆來源紀錄
- YWHAGP61981 · UniProt INTERACTION · 13 experiments
- YWHAHQ04917 · UniProt INTERACTION · 10 experiments
- YWHAQP27348 · UniProt INTERACTION · 7 experiments
HDAC4 可經由 N 端形成同源二聚體，並與 MEF2A、MEF2C、MEF2D、NR2C1、HDAC7 等蛋白質互動；部分互動標示為 By similarity。它也會依賴磷酸化與 14-3-3 蛋白質互動。HDAC4 透過 PxLPxI/L motif 與 ANKRA2 結合，並與 CUL7 同屬 3M complex；ANKRA2 對 HDAC4 有負向調節作用。與 HSPA1A、HSPA1B 的互動伴隨其 Lys-77 去乙醯化。另有來源指出，HDAC4 與 ZBTB7B 的互動可使其被募集至 CD8 loci，進行去乙醯化並可能抑制 CD8 基因表現。
疾病與遺傳關聯
HDAC4 點突變及涵蓋此基因的染色體微缺失，曾在 brachydactyly and intellectual disability syndrome 患者中被發現。不過，HDAC4 單倍劑量不足並非完全外顯，且多個基因可能共同影響完整表型的呈現。另有 HDAC4 變異與常染色體顯性神經發育疾病 NEDCHF（neurodevelopmental disorder with central hypotonia and dysmorphic facies）相關；其特徵包括整體發展遲緩、智能發展受損、癲癇、特殊面部特徵、脊柱側彎、前囟門閉合延遲及非特異性腦部異常。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 6 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | HDAC4 可去除核心組蛋白 H2A、H2B、H3 與 H4 N 端 lysine 殘基上的乙醯基；組蛋白去乙醯化與表觀遺傳抑制相關，並參與轉錄調控、細胞週期進程及發育事件。組蛋白去乙醯酶通常透過大型多蛋白複合體作用。HDAC4 也透過與 MEF2A、MEF2C、MEF2D 互動參與肌肉成熟，參與乳癌中 MTA1 介導的 ESR1 表現表觀遺傳調控，並去乙醯化 HSPA1A、HSPA1B 的 Lys-77，使其較傾向結合共伴侶蛋白 STUB1。 | 含實驗來源 | 證據與來源Responsible for the deacetylation of lysine residues on the N-terminal part of the core histones (H2A, H2B, H3 and H4). Histone deacetylation gives a tag for epigenetic repression and plays an important role in transcriptional regulation, cell cycle progression and developmental events. Histone deacetylases act via the formation of large multiprotein complexes. Involved in muscle maturation via its interaction with the myocyte enhancer factors such as MEF2A, MEF2C and MEF2D. Involved in the MTA1-mediated epigenetic regulation of ESR1 expression in breast cancer. Deacetylates HSPA1A and HSPA1B at 'Lys-77' leading to their preferential binding to co-chaperone STUB1 PMID 10523670 ↗ · PMID 24413532 ↗ · PMID 27708256 ↗ |
| 分子活性 | N(6)-acetyl-L-lysyl-[histone] + H2O = L-lysyl-[histone] + acetate | 含實驗來源 | 證據與來源N(6)-acetyl-L-lysyl-[histone] + H2O = L-lysyl-[histone] + acetate PMID 10220385 ↗ · PMID 10523670 ↗ · PMID 12032081 ↗ |
| 交互作用 | HDAC4 經由 N 端形成同源二聚體，並與多種蛋白質互動，包括 MEF2A、MEF2C、MEF2D、AHRR、NR2C1、HDAC7、14-3-3 蛋白質、KDM5B、MYOCD、MORC2、ANKRA2、CUL7、EP300、HSPA1A、HSPA1B、ZBTB7B、DHX36、SIK3 與 ZNF638；部分關係標示為 By similarity。其與 14-3-3 的互動依賴磷酸化；與 CUL7 同屬 3M complex，且 ANKRA2 對 HDAC4 有負向調節作用。與 SIK3 互動會使 HDAC4 留在細胞質；與 ZBTB7B 互動則可使 HDAC4 被募集至 CD8 loci，進行去乙醯化並可能抑制 CD8 基因表現。 | 含實驗來源 | 證據與來源Homodimer. Homodimerization via its N-terminal domain. Interacts with MEF2A. Interacts with MEF2C and MEF2D. Interacts with AHRR (By similarity). Interacts with NR2C1. Interacts with HDAC7 (By similarity). Interacts with a 14-3-3 chaperone proteins in a phosphorylation dependent manner. Interacts with 14-3-3 protein YWHAB. Interacts with BTBD14B (By similarity). Interacts with KDM5B. Interacts with MYOCD (By similarity). Interacts with MORC2. Interacts (via PxLPxI/L motif) with ANKRA2 (via ankyrin repeats). Interacts with CUL7 (as part of the 3M complex); negatively regulated by ANKRA2. Interacts with EP300 in the presence of TFAP2C. Interacts with HSPA1A and HSPA1B leading to their deacetylation at 'Lys-77'. Interacts with ZBTB7B; the interaction allows the recruitment of HDAC4 on CD8 loci for deacetylation and possible inhibition of CD8 genes expression (By similarity). Interacts with DHX36 (By similarity). Interacts with SIK3; this interaction leads to HDAC4 retention in the cytoplasm (By similarity). Interacts with ZNF638 PMID 10487761 ↗ · PMID 10523670 ↗ · PMID 10958686 ↗ · PMID 11463856 ↗ · PMID 17373667 ↗ · PMID 20110259 ↗ · PMID 22649097 ↗ · PMID 24413532 ↗ · PMID 25752541 ↗ · PMID 27708256 ↗ · PMID 30487602 ↗ · PMID 33537682 ↗ |
| 細胞定位 | HDAC4 可在細胞核與細胞質間往返。肌肉細胞分化時，HDAC4 會累積於肌管細胞核中，來源據此指出核內 HDAC4 可能對肌肉分化具有正向作用。CaMK4 與 SIK1 對 Ser-246、Ser-467、Ser-632 的磷酸化，連同 HDAC4 與 14-3-3 蛋白質的互動，與其輸出至細胞質有關；核定位則可能依賴 sumoylation。與 SIK3 互動會使 HDAC4 留在細胞質，此項關係標示為 By similarity。 | 資料庫紀錄 | 證據與來源Nucleus; Cytoplasm; Shuttles between the nucleus and the cytoplasm. Upon muscle cells differentiation, it accumulates in the nuclei of myotubes, suggesting a positive role of nuclear HDAC4 in muscle differentiation. The export to cytoplasm depends on the interaction with a 14-3-3 chaperone protein and is due to its phosphorylation at Ser-246, Ser-467 and Ser-632 by CaMK4 and SIK1. The nuclear localization probably depends on sumoylation. Interaction with SIK3 leads to HDAC4 retention in the cytoplasm (By similarity) |
| 疾病關聯 | 在 brachydactyly and intellectual disability syndrome 患者中，曾發現 HDAC4 點突變及涵蓋 HDAC4 的染色體微缺失。不過，HDAC4 單倍劑量不足並非完全外顯；此外，多個基因可能共同促成完整表型的呈現，因此不能將此症候群的表型全數歸因於 HDAC4 單一基因。 | 含實驗來源 | 證據與來源HDAC4 point mutations and chromosomal microdeletions encompassing this gene have been found in patients with brachydactyly and intellectual disability syndrome. However, HDAC4 haploinsufficiency is not fully penetrant and multiple genes may contribute to manifestation of the full phenotypic spectrum PMID 20691407 ↗ · PMID 23188045 ↗ · PMID 24715439 ↗ |
| 疾病關聯 | NEDCHF（neurodevelopmental disorder with central hypotonia and dysmorphic facies）是一種常染色體顯性疾病，與此條目所代表基因受到影響的變異有關。其描述特徵包括整體發展遲緩、智能發展受損、癲癇、特殊面部特徵、脊柱側彎、前囟門閉合延遲及非特異性腦部異常。 | 含實驗來源 | 證據與來源Neurodevelopmental disorder with central hypotonia and dysmorphic facies NEDCHF An autosomal dominant disease characterized by global developmental delay, impaired intellectual development, seizures, distinctive facial features, scoliosis, delayed closure of the anterior fontanel, and non-specific brain abnormalities. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 619797 PMID 33537682 ↗ |
核酸與蛋白質序列
GCCTGGCTCGACGCTGGAGTGGGGAGAAGCATCATGGTTC40AACGTTCATCTGCAGAAGCCAGCGGACGCCTCTGTTCAAC80TTGTGGGTTACCTGGCTCATGAGACCTTGCCGGCGAGGCT120CGGCGCTTGAACGTCTGTGACCCAGCCCTCACCGTCCCGG160TACTTGTATGTGTTGGTGGGAGTTTGGAGCTCGTTGGAGC200TATCGTTTCCGTGGAAATTTTGAGCCATTTCGAATCACTT240AAAGGAGTGGACATTGCTAGCAATGAGCTCCCAAAGCCAT280CCAGATGGACTTTCTGGCCGAGACCAGCCAGTGGAGCTGC320TGAATCCTGCCCGCGTGAACCACATGCCCAGCACGGTGGA360TGTGGCCACGGCGCTGCCTCTGCAAGTGGCCCCCTCGGCA400GTGCCCATGGACCTGCGCCTGGACCACCAGTTCTCACTGC440CTGTGGCAGAGCCGGCCCTGCGGGAGCAGCAGCTGCAGCA480GGAGCTCCTGGCGCTCAAGCAGAAGCAGCAGATCCAGAGG520CAGATCCTCATCGCTGAGTTCCAGAGGCAGCACGAGCAGC560TCTCCCGGCAGCACGAGGCGCAGCTCCACGAGCACATCAA600GCAACAACAGGAGATGCTGGCCATGAAGCACCAGCAGGAG640CTGCTGGAACACCAGCGGAAGCTGGAGAGGCACCGCCAGG680AGCAGGAGCTGGAGAAGCAGCACCGGGAGCAGAAGCTGCA720GCAGCTCAAGAACAAGGAGAAGGGCAAAGAGAGTGCCGTG760GCCAGCACAGAAGTGAAGATGAAGTTACAAGAATTTGTCC800TCAATAAAAAGAAGGCGCTGGCCCACCGGAATCTGAACCA840CTGCATTTCCAGCGACCCTCGCTACTGGTACGGGAAAACG880CAGCACAGTTCCCTTGACCAGAGTTCTCCACCCCAGAGCG920GAGTGTCGACCTCCTATAACCACCCGGTCCTGGGAATGTA960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。