基因總覽
CAD 是蛋白質編碼基因，其產物名稱為 carbamoyl-phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamylase, and dihydroorotase。此多功能蛋白質具備 carbamoyl-phosphate synthetase（CPSase）、aspartate transcarbamylase（ATCase）與 dihydroorotase（DHOase）三種酵素活性，負責嘧啶從頭合成途徑的前三個酵素步驟。三種活性集中於同一蛋白質，構成其主要特色；其功能與嘧啶代謝及 UMP 從頭生合成相關。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000264705 ★ | 27,217,369–27,243,943 | 44 |
| ENST00000403525 | 27,217,345–27,245,683 | 43 |
| ENST00000854433 | 27,217,345–27,245,683 | 45 |
| ENST00000912693 | 27,217,345–27,245,683 | 43 |
| ENST00001144914 | 27,217,345–27,245,683 | 44 |
| ENST00000458503 | 27,235,633–27,238,178 | 6 |
| ENST00000456311 | 27,239,118–27,241,951 | 9 |
| ENST00000428460 | 27,241,921–27,243,590 | 5 |
顯示 8/8 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
CAD 將嘧啶從頭合成途徑起始的三個酵素步驟整合在同一蛋白質中，依序提供 CPSase、ATCase 與 DHOase 活性。這些反應由 bicarbonate 等原料出發，先形成 carbamoyl phosphate，再生成 carbamoyl-L-aspartate，最後轉為 dihydroorotate，構成 UMP 從頭生合成路徑的前三步。
CPSase 活性分兩段完成。首先，GATase 以 glutamine 為底物並將其切解，產生 ammonia；接著，ammonium-dependent carbamoyl phosphate synthetase 使用 ammonia、hydrogencarbonate 與 ATP 形成 carbamoyl phosphate。此蛋白質內部生成的 carbamoyl phosphate 會被保留並導向 ATCase 活性位點，供後續反應使用。
ATCase 催化 carbamoyl phosphate 與 L-aspartate 反應，形成 carbamoyl-L-aspartate。隨後，DHOase 催化該產物環化為 dihydroorotate。由於 CAD 連續執行這三個步驟，其作用涵蓋由 carbamoyl phosphate 生成至 dihydroorotate 形成的途徑起始階段，並參與嘧啶代謝與 UMP 生合成。
Promoter 與基因調控
>CAD ENST00000264705 GRCh38 chr2:27216369-27217469 strand=1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter GCCTGACATTATTGTTACTGTTTTTATCTGTAATTTTCTTTCTTCTTCCTTTATCCTAGCAATGATTGAG AGAATCTAAGTTGAAACAGATAATTGAGAAATATGCCTAATGAAATGGATAAAGTGATGTTCTCTATTTC TCTCTGGCCTCCAGAAATGTGTCCTGAGAATGGATCTTGTGTACCTGATGGTCCAGGTCTTTTGCAGTGT GTTTGTGCTGATGGTTTCCATGGATACAAGTGTATGCGCCAGGTGAGGAATTAGGCCGTCTAACTAGGGA TACAAGGAATGCATAGAGCAAGTCTTCTCAGAAAGGAGAGCCACAAGACCAGGAGCTGATACAAATTTCC TATAGGTGGAAAACTATAGAATTGCCCTAGACAAAGTGATAGGTATATTAGGAAAGAACTAGGTGTTAGG ATGTGGCCCTCCGTGTAACGTTGTATGGGGGTGTTTTTTGGTCTGTTGTTCACAGGGCTCGTTCTCACTG CTTATGTTCTTCGGGATTCTGGGAGCCACCACTCTATCCGTCTCCATTCTGCTTTGGGCGACCCAGCGCC GAAAAGCCAAGACTTCATGAACTACATAGGTCTTACCATTGACCTAAGATCAATCTGAACTATCTTAGCC CAGTCAGGGAGCTCTGCTTCCTAGAAAGGCATCTTTCGCCAGTGGATTCGCCTCAAGGTTGAGGCCGCCA TTGGAAGATGAAAAATTGCACTCCCTTGGTGTAGACAAATACCAGTTCCCATTGGTGTTGTTGCCTATAA TAAACACTTTTTTCTTTTTTTTTCCTCTCTTTCTTTTTAAGGAAAGGCGCCCTGCCTTTACGTGTTTCTT GCTTGGGGTGGGAGGGACTGCTTTAGGGCAGCCGGTTTTTTCAGGTTTCCCCCGGTTTTGCAGTGCGGAG ACCACGGGGGCCCACTCCCCGTGGCTCCGCGGACCCCGCCCCTTACGTGCCCGGCCCCGCCCCTCACGCC GCCTGTGTCCGCGCCGCCGCAGTCTCTGCTGCTGCCGCCAAGCGCGCCCGAGGCTCCTACGCTGCCGCGC CCGGCTTCTCTCCAGCGCCCCGCGCCGTTAGCCACGTGGACCGACTCCGGC
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 2 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| CAD_1 ↗ | 2:27,217,369 | 正股 | 27,217,320–27,217,379 |
| CAD_2 ↗ | 2:27,217,491 | 正股 | 27,217,442–27,217,501 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
查看已取得的調控／motif 註解
ENSR2_73L7HP · promoter · 27212258–27212380 · regulatory
ENSR2_8RLBJ · enhancer · 27215071–27215293 · regulatory
ENSR2_B7DSM · promoter · 27216879–27217418 · regulatory
· motif · 27212367–27212377 · motif
· motif · 27212757–27212773 · motif
· motif · 27212767–27212777 · motif
· motif · 27217061–27217071 · motif
· motif · 27217216–27217226 · motif
· motif · 27217289–27217299 · motif
· motif · 27217311–27217321 · motif
· motif · 27217328–27217341 · motif
· motif · 27217332–27217342 · motif
· motif · 27217358–27217371 · motif
· motif · 27217469–27217485 · motif
· motif · 27217469–27217485 · motif
· motif · 27217478–27217487 · motif
· motif · 27217478–27217487 · motif
· motif · 27217524–27217537 · motif
· motif · 27217550–27217560 · motif
· motif · 27217710–27217720 · motif
缺氧後，HIF1A 會抑制 CAD 的轉錄。
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：2225 aa
CAD 蛋白質長 2225 個胺基酸，包含多個與其酵素活性相應的區域。N 端具有 Glutamine amidotransferase type-1 domain；中央區域包含兩個 ATP-grasp domains，並有 MGS-like domain。序列註解另標示 CPSase、DHOase 與 ATCase 區域及其間的 linker。蛋白質家族分類包括 CarA、CarB、DHOase 與 ATCase 家族。
蛋白質三維結構
細胞內定位
靜止細胞中的 CAD 位於細胞質且未磷酸化；受到 EGF 刺激後，CAD 會轉移至細胞核。 資料指出，核內輸入有助於最佳細胞生長。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 2 個夥伴
- CNTROBQ8N137 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- YWHAZP63104 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
CAD 形成 homohexamer，並與 CIPC 互作。來源未進一步說明 CIPC 互作的型態或其對 CAD 活性的影響。
疾病與遺傳關聯
CAD 的變異與 developmental and epileptic encephalopathy 50（DEE50）相關。DEE50 為常染色體隱性、進行性疾病，通常於嬰兒期發病；癲癇發作前發育正常，發作後可出現認知與動作發展遲緩。此疾病屬嚴重早發型癲癇，可能有難治性發作及不良預後；來源並指出，口服 uridine 治療反應良好。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 15 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | CAD 是多功能蛋白質，提供嘧啶從頭合成途徑最初三個酵素活性：CPSase、ATCase 與 DHOase。CPSase 先由 GATase 切解 glutamine 產生 ammonia，再以 ammonia、hydrogencarbonate 和 ATP 形成 carbamoyl phosphate；該產物會被保留並導向 ATCase 活性位點。ATCase 以 carbamoyl phosphate 和 L-aspartate 生成 carbamoyl-L-aspartate，最後由 DHOase 將其環化為 dihydroorotate。 | 含實驗來源 | 證據與來源Multifunctional protein that encodes the first 3 enzymatic activities of the de novo pyrimidine pathway: carbamoylphosphate synthetase (CPSase; EC 6.3.5.5), aspartate transcarbamylase (ATCase; EC 2.1.3.2) and dihydroorotase (DHOase; EC 3.5.2.3). The CPSase-function is accomplished in 2 steps, by a glutamine-dependent amidotransferase activity (GATase) that binds and cleaves glutamine to produce ammonia, followed by an ammonium-dependent carbamoyl phosphate synthetase, which reacts with the ammonia, hydrogencarbonate and ATP to form carbamoyl phosphate. The endogenously produced carbamoyl phosphate is sequestered and channeled to the ATCase active site. ATCase then catalyzes the formation of carbamoyl-L-aspartate from L-aspartate and carbamoyl phosphate. In the last step, DHOase catalyzes the cyclization of carbamoyl aspartate to dihydroorotate PMID 24332717 ↗ |
| 分子活性 | hydrogencarbonate + L-glutamine + 2 ATP + H2O = carbamoyl phosphate + L-glutamate + 2 ADP + phosphate + 2 H(+) | 含實驗來源 | 證據與來源hydrogencarbonate + L-glutamine + 2 ATP + H2O = carbamoyl phosphate + L-glutamate + 2 ADP + phosphate + 2 H(+) PMID 24332717 ↗ |
| 分子活性 | L-glutamine + H2O = L-glutamate + NH4(+) | 推論支持 | |
| 分子活性 | hydrogencarbonate + NH4(+) + 2 ATP = carbamoyl phosphate + 2 ADP + phosphate + 2 H(+) | 推論支持 | |
| 分子活性 | carbamoyl phosphate + L-aspartate = N-carbamoyl-L-aspartate + phosphate + H(+) | 含實驗來源 | |
| 分子活性 | (S)-dihydroorotate + H2O = N-carbamoyl-L-aspartate + H(+) | 含實驗來源 | |
| 分子活性 | 每個 CAD 次單元可結合三個 Zn(2+) 離子；此金屬離子結合與 DHOase 活性相關。 | 資料庫紀錄 | |
| 分子活性 | 每個 CAD 次單元可結合四個 magnesium 或 manganese 離子。 | 資料庫紀錄 | |
| 分子活性 | 在嘧啶代謝及 UMP 從頭生合成中，CAD 參與由 bicarbonate 生成 (S)-dihydroorotate 的第一個步驟。 | 資料庫紀錄 | 證據與來源Pyrimidine metabolism; UMP biosynthesis via de novo pathway; (S)-dihydroorotate from bicarbonate: step 1/3 |
| 分子活性 | 在嘧啶代謝及 UMP 從頭生合成中，CAD 參與由 bicarbonate 生成 (S)-dihydroorotate 的第二個步驟。 | 資料庫紀錄 | 證據與來源Pyrimidine metabolism; UMP biosynthesis via de novo pathway; (S)-dihydroorotate from bicarbonate: step 2/3 |
| 分子活性 | 在嘧啶代謝及 UMP 從頭生合成中，CAD 參與由 bicarbonate 生成 (S)-dihydroorotate 的第三個步驟。 | 資料庫紀錄 | 證據與來源Pyrimidine metabolism; UMP biosynthesis via de novo pathway; (S)-dihydroorotate from bicarbonate: step 3/3 |
| 交互作用 | CAD 以 homohexamer 形式組成，並與 CIPC 互作。來源未提供 CIPC 互作的功能後果或更具體的結合資訊。 | 含實驗來源 | |
| 細胞定位 | 靜止細胞中的 CAD 位於細胞質且未磷酸化；受到 EGF 刺激時，CAD 會轉移至細胞核。來源指出，核內輸入有助於最佳細胞生長。 | 含實驗來源 | 證據與來源Cytoplasm; Nucleus; Cytosolic and unphosphorylated in resting cells, translocates to the nucleus in response to EGF stimulation, nuclear import promotes optimal cell growth PMID 15890648 ↗ |
| 調控 | 缺氧後，HIF1A 會在轉錄層級抑制 CAD。 | 含實驗來源 | |
| 疾病關聯 | CAD 相關變異可導致 developmental and epileptic encephalopathy 50（DEE50），一種常染色體隱性、進行性疾病，通常在嬰兒期發病。癲癇發作前發育正常，之後可出現認知與動作遲緩；疾病可能伴隨難治性發作及不良預後。來源指出，患者對口服 uridine 治療反應良好。 | 含實驗來源 | 證據與來源Developmental and epileptic encephalopathy 50 DEE50 A form of epileptic encephalopathy, a heterogeneous group of severe early-onset epilepsies characterized by refractory seizures, neurodevelopmental impairment, and poor prognosis. Development is normal prior to seizure onset, after which cognitive and motor delays become apparent. DEE50 is an autosomal recessive, progressive disease with onset in infancy and favorable response to treatment with oral uridine. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 616457 PMID 25678555 ↗ · PMID 28087732 ↗ |
核酸與蛋白質序列
AGTCTCTGCTGCTGCCGCCAAGCGCGCCCGAGGCTCCTAC40GCTGCCGCGCCCGGCTTCTCTCCAGCGCCCCGCGCCGTTA80GCCACGTGGACCGACTCCGGCGCGCCGTCCTCACGTGGTT120CCAGTGGAGTTTGCAGTCCTTCCCGCTTCTCCGTACTCGC160CCCCGCCTCTGAGCTCCCTTCCCATGGCGGCCCTAGTGTT200GGAGGACGGGTCGGTCCTGCGGGGCCAGCCCTTTGGGGCC240GCCGTGTCGACTGCCGGGGAAGTGGTGTTTCAAACCGGCA280TGGTCGGCTACCCCGAGGCCCTCACTGATCCCTCCTACAA320GGCACAGATCTTAGTGCTCACCTATCCTCTGATCGGCAAC360TATGGCATCCCCCCAGATGAAATGGATGAGTTCGGTCTCT400GCAAGTGGTTTGAATCCTCGGGCATCCACGTAGCAGCACT440GGTAGTGGGAGAGTGCTGTCCTACTCCCAGCCACTGGAGT480GCCACCCGCACCCTGCATGAGTGGCTGCAGCAGCATGGCA520TCCCTGGCTTGCAAGGAGTAGACACTCGGGAGCTGACCAA560GAAGTTGCGGGAACAGGGGTCTCTGCTGGGGAAGCTGGTC600CAGAATGGAACAGAACCTTCATCCCTGCCATTCTTGGACC640CCAATGCCCGCCCCCTGGTACCAGAGGTCTCCATTAAGAC680TCCACGGGTATTCAATACAGGGGGTGCCCCTCGGATCCTT720GCTTTGGACTGTGGCCTCAAGTATAATCAGATCCGATGCC760TCTGCCAGCGTGGGGCTGAGGTCACTGTGGTACCCTGGGA800CCATGCACTAGACAGCCAAGAGTATGAGGGTCTCTTCTTA840AGTAATGGGCCTGGTGACCCTGCCTCCTATCCCAGTGTCG880TATCCACACTGAGCCGTGTTTTATCTGAGCCTAATCCCCG920ACCTGTCTTTGGGATCTGCCTGGGACACCAGCTATTGGCC960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。