基因總覽
BRD4（bromodomain containing 4）是蛋白質編碼基因，產物屬於 BET 家族。蛋白質長 1,362 個胺基酸，具有兩個 bromodomain、NET domain，以及延伸至 C 端的 CTD region；多個區段被註解為無序區。其染色質讀取特性與轉錄調控相關，也參與跨細胞分裂傳遞表觀遺傳記憶。這些特徵使 BRD4 能在染色質環境中辨識特定標記，並透過不同區域與其他蛋白質形成關聯。
基因異名與舊稱
異名取自 HGNC，可能包含歷史名稱；蛋白質名稱以 UniProt 註解為準。
染色體位置與基因結構
查看實際轉錄本與 exon 註解
| Transcript | Genomic coordinates | Exons |
|---|---|---|
| ENST00000679869 ★ | 15,235,519–15,332,539 | 20 |
| ENST00000263377 | 15,235,519–15,280,451 | 20 |
| ENST00001009257 | 15,246,979–15,332,545 | 12 |
| ENST00000371835 | 15,247,047–15,280,451 | 12 |
| ENST00000360016 | 15,252,992–15,332,545 | 12 |
| ENST00000594841 | 15,256,099–15,331,906 | 9 |
| ENST00001110466 | 15,262,760–15,331,899 | 7 |
| ENST00000601941 | 15,269,013–15,331,907 | 4 |
顯示 8/8 個蛋白質編碼轉錄本；canonical 優先。
帶型與著絲點依 Ensembl 座標繪製；核染色體長度以 GRCh38 第 1 號染色體為共同尺度。黃色標記表示本基因位置，細小區間加粗以利辨識；實際基因長度與 exon 見下方資料。
分子功能與生物學過程
BRD4 是染色質讀取蛋白，能辨識並結合乙醯化組蛋白。它在整個細胞週期維持與乙醯化染色質的關聯，藉由保留乙醯化狀態及維持高階染色質結構，協助將表觀遺傳記憶傳遞至細胞分裂後的 G1 期基因轉錄。來源也指出，BRD4 參與轉錄調控及細胞分化相關過程。
在間期，BRD4 透過與 P-TEFb 複合體關聯，將其招募至啟動子以調控訊號誘導基因的轉錄；它也與 JMJD6 協作，將 P-TEFb 招募至遠端增強子，包括 anti-pause enhancers。BRD4 和 JMJD6 有助於形成具轉錄活性的 P-TEFb：此過程涉及使 HEXIM1 與 7SKsnRNA 複合體等負向調節因子離開 P-TEFb，讓活化的複合體能磷酸化 RNA polymerase II 的 C-terminal domain（CTD）。BRD4 亦促進 CTD 上 Ser-2 的磷酸化；另有報告提出它可直接作為非典型蛋白激酶，但此說法仍需更多體內證據。
在免疫相關轉錄中，BRD4 促進 P-TEFb 招募至啟動子，並依相似性資料與初始 CD4(+) T 細胞分化為 T-helper Th17 有關。此外，它能辨識乙醯化 RELA，進一步招募 P-TEFb 並活化 NF-kappa-B。對 p53/TP53 調控的轉錄，BRD4 則在 CK2 磷酸化後被招募至 p53/TP53 特異性標的啟動子。
BRD4 也參與 DNA 損傷反應。它將 condensin-2 複合體招募至乙醯化組蛋白，促使染色質結構重塑，並藉由限制 histone H2AX/H2A.x 磷酸化的擴散，使局部區域與 DNA 損傷反應訊號隔離，從而抑制該訊號傳遞。
Promoter 與基因調控
>BRD4 ENST00000679869 GRCh38 chr19:15332439-15333539 strand=-1 5′→3′ 相對 TSS：-1000 到 +100 bp；1101 bp 依轉錄本 TSS 擷取的基因組序列；TSS = 0，兩端包含，未驗證為 promoter CGCCCGGCCCACACGGGGCTAATTTTTGTATTTTTAGTAGAGGCGAGGTTTCACTCTGTTGGCTAGGATG GTCTCCAACCCCTGGCCTCAAGCCAACCTCCTGCCTCTGCCTCCCAAAGTGCTGAGATTACAGGTGTGAG CCACCGAGCCTGGTCTGACTTGGGGTTGAGTCTTAAGGATGGGAAGGAGCTGGGCGCGGTGGCTCACGCC TGTAATACTAGCACTTTGGGAGGTCGAGGCAGGAGGATCGCTTGAGTCCAGGAGACAGAGACCAGCCTGG CCAACATCGTGAGATCCCATCTCTACAAAAAATAGTTAGCTGGGTGTGGTGGTGCACACCTGTAGTCCCA GCTACTTGGGAGGCTGAAGCAGGAGGATCGCTTGAGGCCAGCAGGTTGAGGCTGCAGTGAGCTATGACTG CACTACTGCACTCCAGCCTGGGGGACAGAGCAAGACCATGTCCCTTTTTTTAAAAAGGTGGGTTGGAAGA AGATCAACAGGGGGGCATAAGAGGAGAAAGGTGCTACCTCCCTGCCCAGGGGCAGCCAAGGAGGATCCGC CTCGGCCTTGCTCGCAGCCTCCTCTCACCTCCTTTCCTCCACTTCACCCCAGCCCCGGCGCCCCCATCGC AGCTCTCTCGCCTCAGCCTCCCTACCTGGGGTCCCCCCTTAGGGCTCTCTCCTCCGCCTCCTCCATCAGT CTGTGGGGTCCCTCCTCACCATCCTCCCTCCCTGTGAGGGTCTGTCTTCAGACCTTTCTTAGTATTTTGG ATGTCTCTCTCAGCCTTCAGATCTTTTCCCGCAGGCCCAGCCTGCAGTCCGCCCGTTTCCCCCAGCCCGC TCCTTCGCTCTGCGGGGTCTCCTCCCTCAGTCCGCGGTATCCCCCACTCACCTCGCAGCCACTGTCTCTC CAGAGCTCGTTCGCGCTGGGCGCGGGGGCGGGGCGCGCACACCGGGCGGCGGCGGCGCGGGGCCGCGCGC GCAGCGTGCGCGGTGACGTCAGTGCGCTGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCTGTTTGT TCTGGTCTCCCGCAGCCGAGGAGCCGAAGCAGTGGCGGCGGCAGCGGCTGC
EPDnew 實驗支持 promoter／TSS · 2 筆
| EPDnew ID | TSS（1-based） | 股向 | 來源顯示區間 |
|---|---|---|---|
| BRD4_3 ↗ | 19:15,331,910 | 負股 | 15,331,900–15,331,959 |
| BRD4_2 ↗ | 19:15,332,539 | 負股 | 15,332,529–15,332,588 |
EPDnew human v006 · UCSC hg38，GRCh38/hg38，透過 UCSC 取得。TSS 具有 CAGE／RAMPAGE 等實驗資料支持；任意擷取的上下游區間仍需另行判讀調控功能，不能視為整段皆經功能驗證。
EPD 封存狀態 ↗ · UCSC 資料說明 ↗ · EPD team, SIB Swiss Institute of Bioinformatics; UCSC Genome Browser · CC BY 4.0
蛋白質結構域與序列
參考蛋白質長度：1362 aa
BRD4 長 1,362 個胺基酸，屬於 BET family。蛋白質含有兩個 bromodomain（Bromo 1 位於 58–164，Bromo 2 位於 348–457）、NET domain（600–682），以及 1,047–1,362 的 C-terminal（CTD）region。多個區段被註解為無序區；另標示有 NPS region（484–503）與 BID region（524–579）。
蛋白質三維結構
細胞內定位
BRD4 位於細胞核並與染色體上的乙醯化染色質相關。 組蛋白去乙醯化時，BRD4 可從染色質釋放；JNK pathway 活化或 nocodazole 處理均可觸發此變化。 它偏好定位於有絲分裂染色體，但不定位於減數分裂染色體；另有 Isoform B 位於染色體的註記。
深綠色圓點：來源記載的蛋白質定位；數量不表示含量。
未繪示構造：Chromosome。這些構造未在通用細胞圖中標點，仍保留來源定位名稱。
動物細胞結構示意；器官大小與數量不按比例。點選細胞構造可查看定位註解。
交互作用與訊號網絡
拖曳節點後放開可帶動位置變化；點選夥伴查看證據。位置與連線長度不代表結合強度，圖中未推定夥伴彼此之間的關係。
更多交互作用夥伴 · 已取得 17 個夥伴
- FAM90A1Q86YD7 · UniProt INTERACTION · 7 experiments
- GRB2P62993 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- JMJD6Q6NYC1 · UniProt INTERACTION · 11 experiments
- NCK1P16333 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- RELAQ04206 · UniProt INTERACTION · 8 experiments
- SPDYE4A6NLX3 · UniProt INTERACTION · 4 experiments
- SPOPO43791 · UniProt INTERACTION · 5 experiments
- TWIST1Q15672 · UniProt INTERACTION · 7 experiments · 2 筆來源紀錄
- E2P03120 · UniProt INTERACTION · 4 experiments · 2 筆來源紀錄
- E2P04015 · UniProt INTERACTION · 3 experiments
- E2P06790 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- E2P17383 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
- ARP10275 · UniProt INTERACTION · 6 experiments
- CCNT1O60563 · UniProt INTERACTION · 6 experiments
- CDK9P50750 · UniProt INTERACTION · 9 experiments
- H4C9P62805 · UniProt INTERACTION · 10 experiments
- E2P03122 · UniProt INTERACTION · 2 experiments
BRD4 與 p53/TP53 有直接交互作用，並透過 CTD region 與 CDK9、CCNT1 關聯，作為 P-TEFb 複合體的組成相關成分；乙醯化於 Lys-310 的 RELA 也可與 BRD4 互作。BRD4 的 NET domain 與 NSD3、CHD4、BICRA、ATAD5 及 JMJD6 互作，其中 BICRA 可連接 BRD4 與 GBAF 複合體；有 ssRNA 時，BRD4 與 JMJD6 的交互作用較強。另有資料記載其與 SMC2、NCAPD3 互作。感染情境下，BRD4 亦與 bovine papillomavirus type 1 的 E2、Epstein-Barr virus 的 EBNA1，以及 human herpes virus-8 的 LANA 互作；E2 互作可能協助病毒基因組附著於宿主有絲分裂染色體。
疾病與遺傳關聯
BRD4 變異可造成 Cornelia de Lange syndrome 6，屬常染色體顯性遺傳；此症為多系統發育疾病，可伴隨臉部、手足、成長、認知、毛髮、胃食道、心臟、眼部及泌尿生殖系統異常。另有報告指出，涉及 BRD4 的染色體易位 t(15;19)(q14;p13) 與 NUTM1 形成 BRD4-NUTM1 融合蛋白，見於年輕人中線器官罕見、侵襲性高且致死的癌。
Contextual Functional Evidence Matrix
矩陣以「功能主張」為列，以細胞情境、干預條件、量測結果與證據來源為欄，方便比較同一功能在不同條件下的支持情形。只有含情境與實驗資訊的紀錄會列入矩陣；一般功能註解另列於下方。
功能註解總覽 · 11 筆
| 功能面向 | 功能敘述 | 證據類型 | 可查核來源 |
|---|---|---|---|
| 功能 | BRD4 辨識乙醯化組蛋白，並在細胞週期中維持與乙醯化染色質的關聯，以保留表觀遺傳記憶。它在間期招募 P-TEFb 至啟動子或遠端增強子，並與 JMJD6 協作活化 P-TEFb；此外涉及 RNA polymerase II CTD 的 Ser-2 磷酸化、NF-kappa-B 與 p53/TP53 轉錄調控。直接激酶作用仍需更多體內證據。 | 含實驗來源 | 證據與來源Chromatin reader protein that recognizes and binds acetylated histones and plays a key role in transmission of epigenetic memory across cell divisions and transcription regulation. Remains associated with acetylated chromatin throughout the entire cell cycle and provides epigenetic memory for postmitotic G1 gene transcription by preserving acetylated chromatin status and maintaining high-order chromatin structure. During interphase, plays a key role in regulating the transcription of signal-inducible genes by associating with the P-TEFb complex and recruiting it to promoters. Also recruits P-TEFb complex to distal enhancers, so called anti-pause enhancers in collaboration with JMJD6. BRD4 and JMJD6 are required to form the transcriptionally active P-TEFb complex by displacing negative regulators such as HEXIM1 and 7SKsnRNA complex from P-TEFb, thereby transforming it into an active form that can then phosphorylate the C-terminal domain (CTD) of RNA polymerase II. Regulates differentiation of naive CD4(+) T-cells into T-helper Th17 by promoting recruitment of P-TEFb to promoters (By similarity). Promotes phosphorylation of 'Ser-2' of the C-terminal domain (CTD) of RNA polymerase II. According to a report, directly acts as an atypical protein kinase and mediates phosphorylation of 'Ser-2' of the C-terminal domain (CTD) of RNA polymerase II; these data however need additional evidence in vivo. In addition to acetylated histones, also recognizes and binds acetylated RELA, leading to further recruitment of the P-TEFb complex and subsequent activation of NF-kappa-B. Also acts as a regulator of p53/TP53-mediated transcription: following phosphorylation by CK2, recruited to p53/TP53 specific target promoters PMID 16109376 ↗ · PMID 16109377 ↗ · PMID 19103749 ↗ · PMID 19596240 ↗ · PMID 22334664 ↗ · PMID 22509028 ↗ · PMID 23086925 ↗ · PMID 23317504 ↗ · PMID 23589332 ↗ · PMID 24360279 ↗ · PMID 29176719 ↗ |
| 功能 | 在 DNA 損傷反應中，BRD4 可作為染色質絕緣因子，將 condensin-2 複合體招募至乙醯化組蛋白，促使染色質結構重塑。此作用限制 histone H2AX/H2A.x 磷酸化的擴散，使該區域與 DNA 損傷反應訊號隔離，並抑制訊號傳遞。 | 含實驗來源 | 證據與來源Acts as a chromatin insulator in the DNA damage response pathway. Inhibits DNA damage response signaling by recruiting the condensin-2 complex to acetylated histones, leading to chromatin structure remodeling, insulating the region from DNA damage response by limiting spreading of histone H2AX/H2A.x phosphorylation PMID 23728299 ↗ |
| 交互作用 | BRD4 與 p53/TP53 有直接交互作用，並透過 CTD region 與 CDK9、CCNT1 關聯，作為 P-TEFb 複合體相關成分；也與乙醯化於 Lys-310 的 RELA 互作。NET domain 可與 NSD3、CHD4、BICRA、ATAD5 及 JMJD6 互作，BICRA 能連接 BRD4 與 GBAF 複合體；有 ssRNA 時，BRD4-JMJD6 交互作用較強。另有與 NIPBL 互作的相似性資料。 | 含實驗來源 | 證據與來源Interacts with p53/TP53; the interaction is direct. Interacts (via CTD region) with CDK9 and CCNT1, acting as an associated component of P-TEFb complex. Interacts with RELA (when acetylated at 'Lys-310'). Interacts (via NET domain) with NSD3, CHD4, BICRA and ATAD5. The interaction with BICRA bridges BRD4 to the GBAF complex. Interacts (via NET domain) with JMJD6 (via JmjC and N-terminal domains); the interaction is stronger in presence of ssRNA and recruits JMJD6 on distal enhancers. Interacts with NSD3. Interacts with NIPBL (By similarity) PMID 16109376 ↗ · PMID 16109377 ↗ · PMID 19103749 ↗ · PMID 21555454 ↗ · PMID 23317504 ↗ · PMID 24360279 ↗ · PMID 29374058 ↗ |
| 交互作用 | BRD4 與 SMC2 及 NCAPD3 互作。 | 含實驗來源 | |
| 交互作用 | 在微生物感染情境中，BRD4 與 bovine papillomavirus type 1 調控蛋白 E2 互作。此互作可能使病毒基因組附著於宿主有絲分裂染色體，協助病毒基因組在細胞分裂期間順利分配。 | 含實驗來源 | 證據與來源(Microbial infection) Interacts with bovine papillomavirus type 1 regulatory protein E2. This interactions may serve for the tethering of viral genomes to host mitotic chromosomes allowing successful partitioning of the viral genome during cell division PMID 17189189 ↗ |
| 交互作用 | 在微生物感染情境中，BRD4 與 Epstein-Barr virus（EBV）蛋白 EBNA1 互作；此交互作用有助於 EBNA1 活化轉錄。 | 含實驗來源 | 證據與來源(Microbial infection) Interacts with Epstein-Barr virus (EBV) protein EBNA1; this interaction facilitates transcriptional activation by EBNA1 PMID 18922874 ↗ |
| 交互作用 | 在微生物感染情境中，BRD4 與 human herpes virus-8（HHV-8）蛋白 LANA 互作。 | 含實驗來源 | |
| 細胞定位 | BRD4 位於細胞核及染色體，並與乙醯化染色質相關。組蛋白去乙醯化時可從染色質釋放，JNK pathway 活化或 nocodazole 處理可觸發此變化。BRD4 偏好定位於有絲分裂染色體，但不定位於減數分裂染色體。 | 含實驗來源 | 證據與來源Nucleus; Chromosome; Associates with acetylated chromatin. Released from chromatin upon deacetylation of histones that can be triggered by different signals such as activation of the JNK pathway or nocodazole treatment. Preferentially localizes to mitotic chromosomes, while it does not localize to meiotic chromosomes PMID 16109376 ↗ · PMID 25593309 ↗ · PMID 21890894 ↗ |
| 細胞定位 | Isoform B; Chromosome | 含實驗來源 | |
| 疾病關聯 | Cornelia de Lange syndrome 6（CDLS6）是多系統發育疾病，遺傳方式為常染色體顯性，病因為影響 BRD4 的變異。臨床特徵可包括臉部異常、手足異常、生長遲緩、認知障礙、多毛、胃食道功能障礙，以及心臟、眼部和泌尿生殖系統異常。 | 含實驗來源 | 證據與來源Cornelia de Lange syndrome 6 CDLS6 A form of Cornelia de Lange syndrome, a clinically heterogeneous developmental disorder associated with malformations affecting multiple systems. It is characterized by facial dysmorphisms, abnormal hands and feet, growth delay, cognitive retardation, hirsutism, gastroesophageal dysfunction and cardiac, ophthalmologic and genitourinary anomalies. CDLS6 inheritance is autosomal dominant. The disease is caused by variants affecting the gene represented in this entry MIM: 620568 PMID 29379197 ↗ · PMID 35470444 ↗ |
| 疾病關聯 | 涉及 BRD4 的染色體異常見於年輕人中線器官的罕見癌症，該癌症具有侵襲性且致死。染色體易位 t(15;19)(q14;p13) 與 NUTM1 形成 BRD4-NUTM1 融合蛋白。 | 含實驗來源 | 證據與來源A chromosomal aberration involving BRD4 is found in a rare, aggressive, and lethal carcinoma arising in midline organs of young people. Translocation t(15;19)(q14;p13) with NUTM1 which produces a BRD4-NUTM1 fusion protein PMID 11733348 ↗ · PMID 12543779 ↗ |
核酸與蛋白質序列
AGTGCGCTGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTG40GGCTGTTTGTTCTGGTCTCCCGCAGCCGAGGAGCCGAAGC80AGTGGCGGCGGCAGCGGCTGCGGCGGCTGCCGGCGGTGCC120CGCGGGCGAGCGCGGCCTGTGAGCTCGGCAGAGCGGCGGG160CGGGCCCCGGCGCCGCGCAGGCAGCTCGGGGAGGGGGCGG200CGGCAGCGGGCGGACGGCCGGCGGGGGCGGCGTGCGGCCT240AGCGTCTCAGAGTGCCTGGTGAAGAATGTGATGGGATCAC280TAGCATGTCTGCGGAGAGCGGCCCTGGGACGAGATTGAGA320AATCTGCCAGTAATGGGGGATGGACTAGAAACTTCCCAAA360TGTCTACAACACAGGCCCAGGCCCAACCCCAGCCAGCCAA400CGCAGCCAGCACCAACCCCCCGCCCCCAGAGACCTCCAAC440CCTAACAAGCCCAAGAGGCAGACCAACCAACTGCAATACC480TGCTCAGAGTGGTGCTCAAGACACTATGGAAACACCAGTT520TGCATGGCCTTTCCAGCAGCCTGTGGATGCCGTCAAGCTG560AACCTCCCTGATTACTATAAGATCATTAAAACGCCTATGG600ATATGGGAACAATAAAGAAGCGCTTGGAAAACAACTATTA640CTGGAATGCTCAGGAATGTATCCAGGACTTCAACACTATG680TTTACAAATTGTTACATCTACAACAAGCCTGGAGATGACA720TAGTCTTAATGGCAGAAGCTCTGGAAAAGCTCTTCTTGCA760AAAAATAAATGAGCTACCCACAGAAGAAACCGAGATCATG800ATAGTCCAGGCAAAAGGAAGAGGACGTGGGAGGAAAGAAA840CAGGGACAGCAAAACCTGGCGTTTCCACGGTACCAAACAC880AACTCAAGCATCGACTCCTCCGCAGACCCAGACCCCTCAG920CCGAATCCTCCTCCTGTGCAGGCCACGCCTCACCCCTTCC960cDNA 使用 DNA 字母 T；mRNA 模式改以 U 顯示。轉錄本保留已註解的非編碼區，未另外加入 poly(A) 尾；非編碼 RNA 的參考轉錄本也可能仍需後續加工。數字為所選序列的 1-based 位置。長序列以黃色捲軸瀏覽，可複製或下載完整轉錄本與蛋白質；基因組 DNA 隨捲動取得所需範圍。